Doktoratura

Epidemiologjia, Vecoritë Klinike, Biologjike,Virologjike dhe Rezultatet e Mjekimit të Hepatitit Delta- Edite Sadiku


REPUBLIKA E SHQIPERISË

UNIVERSITETI I TIRANËS


DISERTACION

I PARAQITUR NGA

Znj. Edite SADIKU

PER MARRJEN E GRADËS SHKENCORE


DOKTOR


SPECIALITETI: GASTRO-HEPATOLOGY

TEMA: Epidemiologjia, Vecoritë Klinike, Biologjike,Virologjike dhe Rezultatet e Mjekimit të  Hepatitit Delta.


MBROHET ME DATË _____/______2012 PARA JURISE

1._____________________KRYETAR
2._____________________ANËTAR(OPONENT)
3._____________________ANËTAR(OPONENT)
4._____________________ANËTAR
5._____________________ANËTAR

Përmbajtja………………………………………………………….... 2


I.    Hyrja…………………………………………………………..... 4

II.   Epidemiologjia…..………………………………………………5
1.    Rruget e transmetimit te virusit D.........................................6
2.    Virologjia………………………………………..........…..........…8
3.    Gjenotipet.........................................................................13
4.    Patogjeneza………………………………………......................14
5.    Diagnoza e infektimit me HDV………………....................…16
6.    Historia natyrale e infektimit prej HDV.................... ..........20
7.    Klinika………………………………………………...................23
8.    Trajtimi…………………………………………….....................26
9.    Transplanti hepatik............................................................30
    

III.Qëllimet e Studimit………………………………………….....31

IV. Materiali dhe Metoda……………………………………….....32

V. Analiza Statistikore………………………………………….....34

VI. Rezultatet e Studimit……………………………………….....35

VII. Diskutimet……………………………………………………..66
1.    Pjesa e parë .....................................................................67
2.    Pjesa e dytë .....................................................................70
3.    Pjesa e tretë.....................................................................72
VIII. Përfundimet…………………………………………………..82

IX. Rekomandimet e tanishme dhe opsionet e ardhshme….......83

X. Referencat…………………………………………………….....85

Indeksi i Shkurtimeve.

1.    HDV- Hepatiti Viral Delta
2.    HBV- Hepatiti Viral B
3.    HKD -Hepatiti Kronik Delta
4.    HKB-Hepatiti Kronik B
5.    HBsAg- Antigeni sipërfaqësor i virusit B
6.    HDV-RNA-Niveli serik i ARN-së të HDV-se(replikimi viral)
7.    HBV-DNA- Niveli serik i ADN-së tË HBV-së
8.    HBeAg-Antigeni i hershëm i virusit B
9.    AntiHBeAg-antitrupat kundër antigenit E.
10.    IgG, IgM Anti-HDV-Antitrupat IgG, IgM kundër HDV-së

Hyrje

Në vitin 1977, Mario Rizzetto dhe kolegët, përshkruan një antigjen të ri në bërthamën e hepatociteve të pacientëve të infektuar me HBV[1]. Veçanërisht në pacientët me një dekurs të rëndë të  infeksionit nga HBV, u zbuluan antitrupa kundër të ashtuquajturve ‘antigjeni delta’[2]. Prandaj, virusi i hepatitit D (HDV), u identifikua si agjenti infektues që shkakton hepatit në praninë e infeksionit nga HBV[3]. Në këtë mënyrë, hepatiti D ndodh vetëm në individët që janë të infektuar  nga HBV, meqë HDV përdor antigenin sipërfaqesor të virusit të hepatitit B (HBsAg) si proteinën e saj mbështjellëse (zarf), e cila është thelbësore për transmetimin viral. Prandaj infeksioni nga HDV mund të ndodhë ose si një mbiinfeksion i një infeksioni kronik nga HBV ose si një bashkëinfeksion akut i njëkohshëm nga HBV dhe HDV.
Zbulimi i HDV-së hapi një fushë të re për kërkime të mëtejshme në tre drejtime kryesore:

•    Vlerësimit të impaktit epidemiologjik dhe mjekësor.
•    Të kuptuarit e mekanizmave te shumëzimit dhe infektimit të HDV-së.
•    Kërkimit të një terapie për Hepatitin Kronik D.

Në vendin tonë, i cili konsiderohet si endemik për hepatitin B e Delta, disponojmë shumë pak të dhëna mbi ketë të fundit.

Hepatiti D përfaqëson një ngarkesë për shëndetsinë në disa zona të botës, ashtu sikurse dhe në vendin tonë. Në vendet Perëndimore, popullsia emigrante është ajo që ka një prevalencë të lartë të infeksionit nga HDV. Diagnostikimi përbën një sfidë në vetvete dhe kërkon njohjen e lidhjeve komplekse të dominancave virale ndërmjet llojeve të ndryshme të viruseve hepatikë.  Alternativat e trajtimit janë të kufizuara, pasi deri tani është provuar se vetëm IFN- α ka një efekt antiviral kundër HDV dhe jep rezultate te mira për kohë të gjatë. Kërkimet në vazhdim janë të domosdoshme për të kuptuar më mirë fizpatologjinë e infeksionit nga HDV dhe për zhvillimin e alternativave të reja të trajtimit për këtë sëmundje që përbën dhe formën më të rëndë të hepatitit viral.
Me këtë studim ne u perpoqëm të sjellim sa më shumë informacion në lidhje me hepatitin D, përsa i përket klinikës, epidemiologjisë, diagnostikimit, ndryshimit me HBV dhe mjekimit.Ky shkrim përmbledh gjithë progresin e arritur nga kërkimet shkencore botërore mbi HDV-në këto 30 vite që kaluan që nga zbulimi i tij si dhe rezultatet që ne përftuam pas një periudhe të gjatë studimi në vendin tonë.


Epidemiologjia

Hepatiti viral Delta është i shpërndarë në gjithë botën. Llogaritet të jenë më shumë se 350 milion njërëz me infeksion kronik nga HBV dhe 15-20 milion nga këta individë mendohet se janë të mbiinfektuar apo bashkëinfektuar me HDV[12]. Infeksioni nga HDV ka qenë shumë endemik në Europën e Jugut. Studime të ndryshme të zhvilluara në vitet 80 dhe 90, treguan se prevalenca e infeksionit HDV në individët me HBsAg pozitive është > 20%[13];
Gjithsesi, implementimi i programeve të vaksinimit kundër HBV në vitet 80, e ka ulur incidencën në mënyrë të konsiderueshme me 5-10%[11]. Egzistojnë shumë variacione regjionale, me një shkallë më të lartë infektimi në disa vende. Kjo është e vërtetë për vendet e Mesdheut, Afriken Veriore dhe Lindjen e Mesme.
Në Turqi përshembull, prevalenca e infeksionit nga HDV në individët me HBsAg pozitiv luhatet nga <5% në Turqinë perëndimore në >27% në Turqinë jug-lindore[14]. Një vend tjetër me prevalencë veçanërisht të lartë të infeksioneve nga HDV është Mongolia, ku më shumë se 1/3 e infeksioneve kronike hepatike, i atribuohen HDV[15]. Figura 1 tregon prevalencën globale të infeksioneve nga HDV, sipas gjenotipeve viralë. Duke përjashtuar rënien e prevalencës së hepatitit D në Evropën Jugore, sëmundja përbën akoma një kosto shëndetesore në Europën qëndrore, ku prevalenca e saj i atribuohet kryesisht emigrimit të individëve nga zonat me endemicitet të lartë[10;16].
Në një qëndër Gjermane referuese për sëmundje hepatike, rreth 8-10% e pacientëve me HBsAg pozitiv, dalin pozitive në testet për antitrupat anti-HDV. Më shumë se 3/4 e ketyre pacientëve  me hepatit D nuk kanë lindur në Gjermani.
Origjina gjeografike e pacientëve të infektuar me HDV në ketë qëndër referohet të ketë  ndryshuar gjatë dekadës së kaluar. Deri nga mesi i viteve 1990 shumica e pacientëve HDV-pozitivë kishin lindur në Turqi; megjithatë, numri i pacientëve të infektuar me HDV të lindur në Evropën lindore dhe vëndet e ish Bashkimit Sovietik është rritur ndjeshëm që nga fundi i viteve 1990[10].

Një tjetër qëndër gjermane e hepatologjisë ka raportuar gjithashtu rritje të numrit të pacientëve me hepatit D të lindur ne Europën lindore dhe Azinë qëndrore[16]. Infeksioni HDV ka një rritje të ndjeshme ne Londrën jugore. Ndërmjet viteve 2000-2006, 82 (8,5%) nga afërsisht 1000 pacientë me hepatit B kronik rezultuan pozitiv nga testimi per anti-HDV ne spitalin King’s College, ne Londër[17]. Në atë studim, pacientët e infektuar me HDV, kishin lindur kryesisht në Afrikë apo në Europën lindore.
Ashtu si eksperienca Gjermane dhe Angleze, popullata e imigruar ne Francë gjithashtu ka një prevalencë të lartë të individëve HbsAg-pozitivë, të cilët kanë rezultuar pozitivë për antitrupa anti-HDV[18]. Megjithë këto të dhëna, infeksionet akute HDV mund të ndoshin rrallë në popullatën jo-imigruese. Faktorët kryesorë të riskut për infeksionin HDV në Itali i atribuohen aktivitetit seksual të pakontrolluar, trajtimeve kozmetike dhe përdorimit të drogave intravenoze[19] .
Të dhënat mbi epidemiologjinë e hepatitit D ne USA janë të limituara. Studimet e publikuara ndërmjet 1985 dhe 1993 raportojnë që prevalence në USA të jetë 2% ndërmjet meshkujve homoseksualë[20], rreth 20% ndërmjet hemofilikëve[21] dhe femrave që ushtrojnë prostitucion[22], dhe deri në 30% ne individët me infeksion HBV[23]. Megjithatë nuk është publikuar ndonjë studim epidemiologjik me një numër sinjifikant pacientësh.
Në veçanti, njihet në USA, prevalenca e rritur e infeksionit HDV në popullatat me risk të lartë, si në përdoruesit e drogave intravenoze. Hepatiti D është gjithashtu me prevalencë të rritur në popullatat HBsAg pozitive në regjionet Amazioniane të Brazilit[24] perëndimor, regjionet malore të Venezuelës dhe popullatën e Pacifikut Perëndimor[25].
Frekuenca shumë të larta të infeksionit HDV dhe shkallë të larta të sëmundshmerisë dhe vdekshmërise janë përshkruar në regjionet Amazioniane të Brazilit perëndimor[24;26;27].

Përsa i përket vëndit tonë,besohet se para 1995 prevalenca e HBsAg në popullatën e pavaksinuar shqiptare varionte 18%-19%.
Më pas, në një shkrim të botuar 2009 nga Resuli B. et al. ne Ëorld Jurnal of Gastroenterology: “Epidemiology of hepatitis B virus infection in Albania”, gjejmë të dhëna të rëndësishme mbi shtrirjen e hepatitit B. Ky vlerësim u arrit nëpërmjet testimit të HBsAg-së në një grup të gjërë popullatë: 410 nxënës, 666 studentë, 500 ushtarakë, 1286 dhurues gjaku të rastësishëm, 378 dhurues gjaku vullnetarë dhe 640 gra shtatzëna – në total 3880 persona të pavaksinuar, nga zonat rurale dhe metropolitane nga mbarë Shqipëria.
Studimi zgjati rreth 2 vjet (2004-2006) dhe na ofroi këto të dhëna: prevalenca e HBsAg rezultoi 9.5%, dhe prevalenca e anti-HBs 28,7%.
Prevalenca më e lartë u dallua në grupin me moshë më të vogël-nxënësit (11.8%) dhe në ushtaraket (10.6%).
Ky reduktim i prevalencës rreth 2 herë i dedikohet fillimit të vaksinimit të popullatës në 2004 si dhe parandalimit të transmetimit perinatal.
Megjithë këtë ndryshim pozitiv Shqipëria mbetet prapë një vënd me endemicitet të lartë për hepatitin B.
Në këto rrethana mund të themi se hepatiti D ka një bazë të gjërë për mbivendosje apo bashkëinfektim.
Sa i përket prevalencës së anti-HDV në vendin tonë kemi shumë pak të dhëna. Në një punë të pranuar si abstrakt ne Kongresin botëror të Gastro-enterologjisë në vitin 2005(Resuli.B et al), raportohet një prevalencë e Hepatitit D rreth 11% (e hepatopative kronike B).

   
 
Rrugët e transmetimit të virusit D

Infektimi me HDV ndodh vetëm nëse marrësi është mbartës i HBV-së. Vecojmë dy raste infektimi: co-infektim dhe superinfektim.

Në rastet e co-infektimit primar akut, duhet fillimisht të stabilizohet infektimi me HBV e më pas me HDV. Në këtë situatë shkalla e infektimit me HDV varet nga titri i infektimit me HBV. Superinfektimi në një pritës të infektuar më parë me HBV është shumë më i zakonshëm se co-infektimi.
Co-infektimi primar dhe superinfektimi (mbiinfektimi) ndodhin sepse mënyrat e transmetimit të virusit Delta janë të njëjta me ato te virusit B.

Transmetimi parenteral është mënyra më e shpeshtë e përhapjes në vendet joendemike për HBV. Egziston një risk shumë i lartë transmetimi nga gjaku dhe produktet e tij.

Në vëndet endemike të Amerikes Jugore, mënyra më e shpeshtë e transmetimit tek fëmijët, është kontakti me individet e infektuar që kanë dëmtime të lëkurës (të cara).

Risku i transmetimit perinatal është jashtëzakonisht i ulet, dhe infektimi me HDV është gjithashtu shumë i pazakontë në popullata me shkallë të larta infektimi me HBV, gjatë periudhës së fëmijerisë.
Në ndryshim me HBV-në, transmetimi sexual është i pazakontë në vendet
e zhvilluara, ndërsa është një mënyrë mjaft sinjifikante transmetimi në zonat endemike.Megjithëse në rënie infeksioni nga virusi Delta mbetet akoma një problem shumë sinjifikant në përdoruesit intravenë të drogës. Studime të ndryshme të dekadës së fundit tregojnë një rënie të incidencës së hepatitit D.
Rënia e prevalencës së HDV-së probabilisht lidhet me : vaksinimin ndaj HBV-së, njëperdorimin e shiringave (ageve), dhe përmirësimin e standarteve socioekonomike.

Diagrama nr1


VIROLOGJIA

Hepatiti D – 30 vjet pas


1.Progresi në Virologjinë e HDV
Struktura gjenetike e virusit të ri u  duk  rudimentare në pamje të parë. Virioni HD është një grimcë hibride e përbërë nga  antigjeni-HD (HD-Ag) dhe një specie RNA e  mbyllur brenda një mbeshtjellese     HBsAg me prejardhje nga  HBV [100], [101], [102].
Virioni përmban një  gjenomë cirkulare të  RNA-së   me   polaritetit negativ, e  palosshme në kushte normale komplementare në formë si- kallam .
Në mëlçi  antigenoma  cirkulare  korresponduese  qëndron si  kornizë e hapur me polaritetit pozitiv;  kjo enkodon HD-Ag, përmes transkriptimit të 0.8 Kb të RNA-së mesenxhere.
Madhësia e vërtetë e  gjenomit të  treguar të HDV nuk ishte sa ajo e një virusi konvencional, sic ishte  dukshëm  më e vogël se e të gjithë viruseve e  kafshëve të njohura [102], [103]. Përmasat e tij dhe  palosja në formë qarkore e RNA-së, ishin  të  ngjashme  me madhësinë dhe strukturën e  RNA-së së viruseve të bimëve të larta, kështu që në fillim u mendua që HDV mund ta kishte origjinën nga bimët e jo nga bota shtazore.

Një tipar i dytë unik i HDV-së  ishte zbulimi në vitin 1989 i një ribozomi në permbajtje të  gjenomës  dhe antigjenomës, një segment RNA-je prej më pak se 100 baza që përmbajnë informacionin gjenetik, por që gjithashtu ishte në gjëndje të vetë-ngjitej dhe vetë-lidhej me gjenomin rrethor të  HDV-së  [104]. Ribozomet e  HDV u kristalizuan [105] dhe u pa që  katalizonin copëtimin e shtyllës kurrizore të HDV-ARN me një koficient shtimi prej  106 - të 107-fish mbi shkallën e replikimit të pakatalizuar. Ata përdorin disa strategji katalitike duke përfshirë përdorimin e joneve metalike [106], energjinë  e brëndshme të detyrueshme dhe katalizes acid-bazë sipas kushteve fiziologjike; aftësia e fundit duket të jetë unike mes ribozomeve [107]. Ribozomet janë gjithashtu të pranishëm në viroidet dhe kjo është marrë si provë e  mëtejshme për të mbështetur origjinën e HDV [108] nga bimët. Megjithatë, viroidet nuk kodojnë  për proteina dhe struktura e ribozomeve në  formë "çekani"  përshkruar në viruset e bimëve është e ndryshme nga ribozomet  HDV, duke treguar që domeni katalitik i HDV- RNA paraqet një motiv ribozomik të ndryshëm.  Më intrigues rezultoi fakti se ribozoma CPEB3 (një sekuencë e  konservuar  gjitare që rezidon në një intron të gjenit CPEB3), ishte e lidhur me ribozomin HDV në mënyrë strukturore dhe biokimike. Kjo sugjeron se HDV mund të rrjedhë nga transkriptoma humane dhe mund të ketë evoluar në një proteinë moderne, më tepër se nga një botë stërgjyshore e ARN [109]. Nga ana tjetër,  HDV humane  mund të ketë evoluar nga një si-viroid ARN satelitor i madhësisë më të vogël se origjinali, që siguron kodimin e HD-AG prej ARN dhe ribozomit  përmes rekombinimit me transkriptomen njërëzore[110].

Dilema që ngrihej në  kërkimet e hershme mbi HDV ishte se si ky virus mund të replikohej; gjenomi i tij i vogel cirkular  kodonte vetëm për HD-Ag dhe nuk kishte  mundësi kodimi  për ndonjë prej funksioneve komplekse enzimatike që kërkohen për replikimin e pavarur. Ishte intuitive se HDV kishte shfrytëzuar HBV dhe funksionet qelizore, por çfarë ishin këto funksione dhe çfarë roli luante HDV në procesin e replikimit? Të dy pyetjeve i është kthyer përgjigje këto 30 vitet e fundit nga: zbulimi i çuditshëm i një rendi të artikuluar ndërveprimesh qelizore dhe virale që çojnë në sintezën e HDV[111],[112].

Vendimtare për të kuptuarit e rolit përkatës të HBV dhe qelizat pritëse ishte raporti nga Dr Fu dhe Dr Taylor në vitin 1993 [113] që tregoi se ekstrakte bërthamore  të  hepatociteve ishin në gjendje të replikonin me besnikëri gjenomin dhe antigenomin e plotë të HDV pa ndërhyrjen e asnjë faktori të jashtëm. Konkluzioni se replikimi i HDV ndodhte në qelizat e strehuesit në mungesë të proteinave HBV u konfirmua nga  eksperimentet in vitro dhe in vivo ; i pari ka treguar se  cDNA përbërës që ndërton  HDV indukton  replikimin e gjenomës kur transfektohet  në qelizat e kulturës [114], i dyti se kopjet e DNA, të HDV-RNA dhe  RNA  ne vetvete, te  injëktuara   në venën e  bishtit të minjve nxjerr replikim tipik të   HDV me një shprehje rastësore te  HDV në inde të ndryshme te brejtësit [115], përveç heparit.
Prandaj, qelizat e gjitarëve mund të suportojnë në mënyrë të pavarur një replikim eficent të HBV. Qelizat e shpendëve nuk e  bëjnë  [116], por bashkimi i qelizave të gjitarėve me ato të shpendëve shpëton sintezën  HDV-së, duke  sugjeruar se tek qelizat e shpendëve mungojnë faktorët që mund të lejojnë replikimin e HDV të cilët janë rivendosur  nga qelizat    e    gjitarëve.

Është e qartë që, HDV ka  nevojë për  HBV vetëm për të marrë hua kapsidin e  HBsAg përmes së cilës ajo ngjitet te hepatocitet  dhe përhap infeksionin [117]. Brenda qelizave, HDV-RNA është e shoqëruar me kopje të shumta të proteinave HD që mblidhen në një kompleks ribonucleoproteinik, i cili  eksportohet brenda zarfit  HBV nëpërmjet lumenit të një kompartimenti të para-Golgit para se të sekretohet [117]. Megjithëse HBsAg e vogël, e vetme  mund të paketoje  ribonucleoproteinen e  HDV dhe të mblidhet në virione [118],  proteina e madhe e HBsAg duke patur në S1 një receptor për qelizat, mund të japë infeksion[119],[120].

Viruset konvencionale RNA i nënshtrohen replikimit nga RNA-e varur nga RNA polimeraza e koduar virale, e cila replikon gjenomën virale; ata nuk mund të përdorin  RNA-polymerazat qelizore , pasi këto pranojnë vetëm shabllone të DNA-së. Virusi i hepatitit D nuk posedon ndonjë polimerazë, pra, enigma tjetër ishte se si replikohej tek bujtësi. Shpjegimi është se RNA  polimeraza II e bujtësit (Pol II),  “mashtrohet” nga HDV dhe ridrejtohet për të lexuar dhe kopjuar  RNA-ne e tij. Kjo u konfirmua nga eksperimentet transkripsionale në vazhdimsi të cilat demonstruan inhibimin e sintezës virale pas shtimit të një  doze të ulet  amanitin [121], një toksinë që në mënyrë selektive bllokon akumulimin e RNA  Pol II transkriptuese. Me sa duket konformacioni  si-shufer e  RNA-së virale, njihet si zinxhiri i dyfishte i ADN-së nga  RNA  Pol II lidhëse .

Eksperimentet e imunoprecipitimit  duke përdorur antitrupa bllokuese monoklonale të ARN Pol II [122] kanë treguar se RNA  Pol II humane lidhet direkt me terminalet cirkulare te regjioneve të HDV-RNA dhe ndërveprimet e HD-Ag me RNA Pol II grumbullojnë një strukturë të lëvizshme që mban në vend DNA dhe RNA , mund të lehtësojnë sintezën e pazakontë të RNA [123].  Kur drejtohet për të kopjuar HDV-RNA-në, RNA Pol II ushtron  veprimtarinë e saj  transcripsionale  të pakontrolluar, duke zgjatur një transkript multimerik  linear si të gjenomës ashtu edhe të antigjenomës bazuar mbi shabllonin cirkular të RNA-së virale të tjetrit; ky  mekanizëm i dyfishtë cirkular i replikimit është i  panjohur për viruset shtazore, por operativ  në viroidet [112].

Hapi i fundit kërkon rirregullimin e shtresës multimerike lineare në gjenomën  dhe antigjenomën e  HDV  RNA-së. Ribozomet e HDV-së  fillimisht pastrojnë produktet e tepërta të transkriptimit në një masë  monomerike gjenom / antigjenom  dhe pastaj lidhin  monomerin linear në formën rrethore infektive.

Ndërveprimet e  ndërlikuara te RNA-celulare janë vetëm një pjesë e historisë replikative të HDV. Thelbësore dhe tepër komplekse për një molekule kaq të vogël janë edhe funksionet e HD-Ag. HD-Ag  përmban disa fusha funksionale [124]; një rrotullim -spirale lehtëson ndërveprimet proteinë-proteinë [125] , një bipartit sinjal-lokalizues bërthamor drejton proteinat HD drejt bërthamës [126], një fushe e oligomerizuar dhe dy vargje të pasura me argininë suportojnë lidhjen me RNA.
Pastaj ajo nën veprimin e një adenin-deaminaze ndahet në një HD-AG të vogël  (SHD-Ag, 195 amino acide) dhe në një pjesë të madhe HD-Ag (LHD-Ag,  214 amino) – e para nxit replikimin, e dyta bashkimin e virionit [127].
Dilema është përsëri se si dy proteina të vogla HDV mund të shoqërojnë  gjenomin e HDV përmes ndarjeve  të ndryshme qelizore dhe të jenë të përfshirë në hapat e ndryshme të replikimit,  transkriptimit dhe formimit  të virioneve pasardhëse. Përgjigjia është se aktivitetet biologjike të HD-Ag varen nga bujtësi:nga ndërveprimet proteinë-proteinë qe rregullohen nga  modifikimet  post-translationale te HD-Ag [128]; si një gjen gjenom HDV ofron një mundësi unike për të përcaktuar se çfarë janë këto dhe se si keto  ndikojnë në rolet funksionale te proteinave te  HDV.

Fosforilimi[129], [130], acetilim[131], metilimi[132], prenilinimi [133] dhe të tjera modifikime post translationale të antigjeneve HD [134], [135], [136] duket që drejtojnë gjithë ciklin jetësor të virusit. Modele të ndryshme të fosforilimit të  HD-Ag të vogla dhe të mëdha tregojnë për funksionet e tyre të veçanta biologjike [129] dhe SHD-Ag e fosforiluar nxit  replikimin nga antigenomik  në genomik  RNA [130]. Acetilimi  dhe deacetilimi  i  HD-Ag mund të sigurojë një sëitch  molekular për sintezën e llojeve të ndryshme të RNA  [131], ndërkohë që ndërveprimet me faktorin transkripsional shumëfunksional YY1 dhe acetiltransferasen e tij shoqëruese, në mënyrë selektive,  modulojnë replikimin e formave gjenomike dhe antigjenomike [136]. Metilizimi i mbetjeve argininë rregullon lokalizimin subqelizor dhe gjithashtu replikimin e  RNA [132]. Farnesilimi i LHD-AG është thelbësorë për të vendosur këtë proteine tek  membranat qelizore që përmbajnë  HBsAg në mënyrë që të bëjnë të mundur grumbullimin viral [137]. Është raportuar se isoprenilimi i LDH-AG rregullon Transformim-Rritjen e -faktor β- i cili nxit një sinjal- transduksioni dhe përmes këtij mekanizmi mund të shkaktojë fibrozë hepatike [138].


Diagrama nr 2

Pra në mënyrë më të thjeshtuar mund të themi se:
Delta virus është një pjesëz sferike me një diameter mesatar prej 36 deri në 43 nm, që përmban në brendësinë e tij një nukleokapsid me diameter 19 nm, i cili konsiston në një genomë RNA dhe në një proteinë të vetme strukturale, antigenin e hepatitit Delta (HDAg), që rrethohen nga antigeni sipërfaqësor i hepatitit B(HBsAg)[4].
ARN e HDV përbëhët nga një zinxhir, me shumë baza të çiftuara dhe deri sot është genoma më e vogël krahasuar me çdo virus shtazor, pasi përmban afërsisht 1700 nukleotide. ARN e HDV ka 6 segmente të hapura që lexohen: 3 në fijen genomike dhe 3 në fijen antigenomike. Një nga segmentet e hapura të lexueshme, kodon për HDAg; ndërsa të tjerët nuk duket të transkiptohen aktivisht. Egzistojnë 2 HDAg: HDAg e shkurtër (24 kDa), e cila përbëhet nga 155 aminoacide, dhe HDAg e gjatë (27 kDa) që përbëhet nga 214 aminoacide. Një ndryshim i vetëm i nukleotideve (A-G) në sekuencën e HDAg së shkurtër, çon në sintezën e HDAg së gjatë. HDAg e shkurtër përshpejton sintezën e ARN së HDV, ndërkohë që HDAg e gjatë frenon sintezën e ARN së HDV, por është e nevojshme për morfogenezën e virionit[4].


Replikimi i ARN së HDV ndodh sipas modelit të “rrethit të dyfishtë të mbyllur” ku segmenti genomik replikohet nga ARN polimeraza e bujtësit, duke prodhuar një strukturë multimerike lineare, e cila formohet në mënyrë autokatalitike nga monomerë linearë, që lidhen për të formuar ARN të reja virale, cirkulare të HDV. Është virusi shtazor me i vogel dhe i vetmi që posedon një RNA cirkulare, që shihet në viruset bimore.
Antikorpet korresponduese (anti-HD) janë te tipit IgM dhe IgG.
Konsensusi është që HDV-ja është një virus satelit, një pjesëz subvirale , RNA, që kërkon një virus ndihmës për transmetim dhe shumëzim.
HDV-ja nuk është një viroid , ashtu sic shpesh besohet, sepse RNA-ja e tij kodon për proteinën strukturale HDAg.


Gjenotipet

Janë identifikuar të paktën 8 gjenotipe të HDV[5;6]. Gjenotipi 1 i HDV është gjenotipi më i shpeshtë dhe është i shpërndarë në të gjithë botën, veçanërisht në Europë, Lindjen e Mesme, Amerikën e Veriut dhe Afrikën e Veriut. Në kontrast me këtë, gjenotipi 2 haset në Lindjen e Largët dhe gjenotipi 3 haset ekskluzivisht në pjesën veriore të Amerikës Jugore. Gjenotipet 4-8 janë identifikuar për herë të parë në pacientë afrikanë, p.sh. në gratë shtatzana në Gabun[7]. Infeksionet nga gjenotipet 4-8 të HDV në Afrikë shoqërohen me infeksionet nga gjenotipet A-E të HBV[7]. Gjenotipi 1 i HDV shoqërohet me një sëmundje të rëndë dhe të moderuar, ndërkohë që gjenotipi 2 shoqërohet nga një dekurs i moderuar i sëmundjes[8].

Gjenotipet    Ashpërsia e semundjes     Shpërndarja
I    E moderuar    Mbarë botën vec Amerikes Jugore
I I     E zbutur    Japoni, Taivan
I I I     E ashper    Amerika Jugore

Diagrama nr 3

 Epidemiologjia globale e infeksionit nga HDV sipas gjenotipit viral. Gjenotipi 1 i HDV është më i shpeshti dhe i shpërndarë kudo në botë, veçanërisht në Europë, Lindjen e Mesme, Amerikën e Veriut dhe Afrikën e Veriut. Në kontrast me këtë fakt, genotipi 2 i HDV haset në Lindjen e Largët, ndërsa genotipi 3 i HDV shihet ekskluzivisht në pjesën veriore të Amerikës së Jugut. Shkurtim: HDV, virusi i hepatitit D.

Patogjeneza

Njohuritë rreth patogjenezës së infeksionit HDV janë të limituara. Observimet klinike tregojnë se hepatiti D është më së shumti një proçes i një sëmundjeje imune. Megjithatë, janë paraqitur raste klinike specifike që tregojnë se HDV mund të jetë citopatike. Për shëmbull, vetëshpërthimet e hepatitit D të formës së rëndë në pjesën veriore të Amerikës së Jugut janë parë të lidhura me tiparet e pazakonta histologjike të sëmundjes hepatike që mund të përfaqësojnë një natyrë virale citopatike[28]. Rastet më fulminante të hepatitit janë induktuar nga genotipi 3 i HDV.
Histologjia hepatike zakonisht nuk është e ndryshme nga ajo e pacientëve me hepatit B ose C.
Prezenca e infiltrimit lobular me limfocite, në hepatitin kronik D dhe gjetja e antitrupave mikrozomalë hepar-veshke, sygjestionon për rolin e sistemit imun në dëmtimin e heparit nga HDV.
 E rëndësishme është që, niveli i viremisë së HDV nuk është direkt i lidhur me stadin e sëmundjes hepatike[29]. Vetëm nivelet serike të HBsAg kanë treguar një korelacion të dobët të aktivitetit histologjik të sëmundjes në pacientët me hepatit D në një studim ndërkombëtar[30]. Përgjigja imune qelizore kundrejt HDV është përshkruar nga pak kërkues shkencorë, dhe këto studime kanë sugjeruar që sasia dhe cilësia e përgjigjes së limfociteve T të bujtësit mund të jetë e shoqëruar me shkallën e kontrollit të infeksionit[31-33]. Në vitin 2006, u  tregua se  niveli i limfociteve CD4+ është më i lartë në pacientët me infeksionin HDV sesa në individët me infeksionin HBV ose HCV[34]. Është për tu shënuar se, në përgjithësi , limfocitet CD4+ kanë një nivel më të lartë në hepar sesa në gjak dhe akumulohen me rritjen e moshës; kjo karakterisitkë mund të jetë një shpjegim për ecurinë më të shpejtë të hepatitit D ne pacientët e moshuar.
Të marra së bashku, këto të dhëna të kufizuara sugjerojnë që hepatiti D është kryesisht një sëmundje e ndërmjetësuar imune, të paktën në pacientët me  gjenotip 1 dhe gjenotip 2 te infeksionit nga HDV. Prandaj, terapitë antivirale duhet të nxisin imunitetit anti-HDV dhe të reduktojnë vireminë për të arritur një kontroll afatgjatë të infeksionit. Në studimin  HIDIT-1, u raportuan të dhënat e para që tregojnë se cilësia e përgjigjes specifike qelizore ndaj HDV bën të mundur parashikimin e përgjigjes ndaj trajtimit PEG-IFN-α2a në pacientët me infeksionin HDV[35].

Një tjetër studim i publikuar në 2009 identifikoi që: HDV interferon me sinjalin IFN-α duke bllokuar aktivizimin e Tyk2, duke dëmtuar kështu aktivizimin dhe translokimin e STAT1 dhe STAT2 në bërthamë dhe duke ndaluar aktivitetin antiviral të terapisë[36]. Bashkëinfeksionet me shumë viruse të hepatitit janë të lidhura me shëmbujt e ndryshëm të inhibimit reciprok të replikimit viral[37]. HDV ka treguar shpesh se supreson replikimin e HBV[38-40]. 70-90% e pacientëve me hepatit D janë HBeAg negativë dhe kanë nivele të ulura serike të HBV DNA[41]. Eksperimentet e hershme te bashkëtransfeksionit kanë treguar se proteinat delta mund të reduktojnë nivelet e 3.5 kB HBV RNA dhe 2,1 HBV RNA intracelulare. Një shpjegim i mundshëm për këtë observim mund të jetë fakti që si proteinat HDV p24 dhe HDV p27 represojnë nxitësit pIIE1 dhe pIIE2 të HBV dhe inhibojnë replikimin e HBV[42]. Ëilliam et al. treguan se HDV p27 transaktivizon genin Mx1  të IFN-α (të njohur gjithashtu si MxA) duke inhibuar gjithashtu replikimin HBV[42].
Megjithë influencën e HDV mbi HBV, 15-30% e pacientëve me hepatit D janë HBeAg dhe /ose HBV DNA pozitivë. Megjithatë, ecuria e sëmundjes në pacientët HBeAg – pozitivë me hepatit D nuk është studiuar ende mirë.
Është me rëndësi të theksohet që edhe pacientët HBeAg- pozitivë mund të jenë negativë për HBV DNA në kontekstin e bashkëinfeksionit me HDV[43].
Nga ana tjetër, në pacientët me hepatit D mund të zhvillohen kodonet stop të pre-bërthamës së HBV, për rrjedhojë pacientët me HBeAg negativ mund të kenë nivele të konsiderueshme të ADN së HBV dhe mund të kenë nevojë për trajtim antiviral për hepatitin B[44]. Niveli i viremisë së HBV është një nga parashikuesit më të rëndësishëm të ecurisë së sëmundjes në pacientët me monoinfeksion nga HBV[45-46].
Gjithashtu, edhe viremia e HBV duhet të monitorizohet dhe të trajtohet (nëse është e nevojshme) në pacientët me bashkëinfeksion nga HBV dhe HDV, pasi viremia e HBV mund të kontribuojë në zhvillimin e klinikës në pacientët me hepatit D[47]. Më shumë se 1/3 e pacientëve Europianë me hepatit D, kanë bashkëinfeksion edhe nga HVC[43]. Për rrjedhojë, është e rëndësishme të theksohet se HDV frenon jo vetëm replikimin e HBV por edhe replikimin e HCV në pacientët me infeksion të trefishtë[48]. Infeksioni kronik nga HCV mund deri edhe të zhduket në pacientët e mbiinfektuar me HBV dhe HDV[49]. Nga eksperienca jonë, më pak se 1/5 e pacientëve që janë pozitivë për antitrupat anti-HCV, pozitivë për HBsAg dhe pozitivë për antitrupat anti-HDV, janë pozitivë dhe për ARN e HCV[43]. Gjithsesi, nuk është e saktë se në çfarë përqindje, individët që kanë pozitivë antitrupat anti-HCV dhe negative ARN-në e HCV-së, janë me të vërtetë të shëruar nga një infeksion nga HCV apo nëse replikimi i HCV është i supresuar në kontekstin e një bashkëinfeksioni viral. Dominancat virale mund të ndryshojnë me kalimin e kohës[37]. Prandaj, pacientët me infeksion hepatik të trefishtë duhet të ndiqen nga afër dhe (nëse indikohet) të konsiderohet trajtimi i virusit dominant.

Diagnoza e infektimit me HDV


Markuesit më të përdorshëm të infektimit me HDV përfshijnë antigenin HDV, antitrupat anti-HDV, HDV RNA, dhe imunohistokimia e heparit.
Përcaktimi i HDV RNA nga transkriptaza reverse PCR (RT-PCR), është teknika më e besueshme, me një sensitivitet pothuaj 100%.  Gjithashtu HDV RNA është një marker shumë i besueshëm për monitorimin e efikasitetit te trajtimit , dhe dokumentimin e eradikimit viral.

HDAg është një tjetër marker i infektimit nga HDV. Gjendet në hepatocit dhe në serum.
Vlerat e tij në hepatocite ulen me avancimin e kronicitetit te sëmundjes.
Shumë hepatocite dështojnë në prodhimin e sasive adekuate te HDAg, me avancimin e kronicitetit, aq sa imunohistokimia mund të japë rezultate negative.
Përcaktimi i HDAg në serum është gjithashtu problematik, nga prania e një titri të lartë antitrupash lidhës, gjë që interferon në detektimin e tij.

Markeri më i disponueshem i infektimit nga HDV është anti-HDV. Anti-HDV mund të përcaktohet si IgM anti-HDV ose si IgG anti-HDV. IgM anti-HDV shfaqet ne periudhen e infeksionit akut. IgG anti-HDV zhvillohet më vonë. IgM anti-HDV persiston edhe në periudhën e kronicitetit.Ai është cilësuar si një marker që tregon për dëmtim serioz të heparit. Eshtë treguar se ndërsa infeksioni evoluon nga forma akute në kronike, tipi i IgM anti-HDV ndryshon nga forma monomerike në multi-merike.
IgG anti-HDV persiston për vite me radhë në pacientët imunokompetentë, dhe mund të përfaqësojë një infeksion kronik apo një infeksion të mëpërparshëm.
Antitrupat HDV nuk tregojnë për asnjë mbrojtje ndaj virusit.
Antitrupat IgM dhe IgG mund të persistojnë edhe pasi infeksioni nga HDV të ketë kaluar, dhe janë parë edhe në mungesë të HDV-RNAsë së diktueshme. Në 43 pacientë që ishin pozitivë për anti-HDV në total, vetëm 21 (49%) u gjetën të ishin pozitivë për HDV RNA. Në mënyrë të ngjashme mes 199 pacientëve me anti-HDV pozitive, vetem 79 kishin HDV RNA në serum. Kështu detektimi i vetëm i anti-HDV mund të na cojë në një mbivlerësim të frekuencës së një infeksioni akut.
Ulja dhe zhdukja e IgM anti-HD flet per zgjidhje të sëmundjes, qoftë kjo spontane apo e induktuar nga trajtimi me interferon.
Çdo individ që është HbsAg pozitiv duhet të testohet për praninë e  antitrupave IgG anti-HDV të paktën një herë. Nuk ka të dhëna që testi direkt për HDV-RNA, në mungesë të antitrupave anti-HDV, të jetë i nevojshëm pasi antitrupat anti-HDV zhvillohen në çdo individ të infektuar me HDV. Nuk ka raste të raportuara me viremi nga HDV në pacientë me imunitet të kompromentuar që të kenë mungesë  të antitrupave anti-HDV.  Pas një kohe të gjatë, antitrupat anti-HDV mund të zhduken pas shërimit nga infeksioni. Megjithatë, antitrupat anti-HDV mund të persistojnë me vite[24], madje edhe kur pacienti ka përjetuar serokonvertim të HbsAg[50] ose ka realizuar një transplant të heparit[51].
Infeksioni nga HDV duhet të konfirmohet nga detektimi në serum i HDV RNA. Nëse një individ është pozitiv në serum për HDV-RNA, indikohet vlerësimi i vazhdueshëm që përfshin stadifikimin dhe ndarjen në grada të sëmundjes hepatike, vëzhgimin për karcinomën hepatocelulare dhe marrjen në konsideratë të trajtimit antiviral. Vlerësimi sasior i HDV-RNA ofrohet nga disa laboratore. Megjithatë, nuk ka të dhëna që nivelet serike të HDV RNA të kenë lidhje me kriteret klinike të aktivitetit apo stadit të sëmundjes hepatike[29], e cila është e ngjashme me infeksionin nga HCV për të cilin nuk janë evidente lidhjet ndërmjet niveleve të viremisë dhe aktivitetit të sëmundjes[45]. Kështu, vlerësimi sasior i HDV-RNA është i vlefshëm vetëm nëse indikohet trajtimi me antiviralë. Rregullat në lidhje  me ndërprerjen e  trajtimit me antiviralë që varen nga rënia e nivelit të HDV-RNA janë duke u vlerësuar. Erhardt et al. kanë sugjeuar që pacientët me rënie të nivelit serik të HDV RNA  me më pak se log 3 pas 24 javësh trajtimi me PEG-IFN-α2b, nuk përfitojnë nga trajtimi i vazhdueshëm[52]. Në mënyrë të ngjahsme, Yuardaydin et al. treguan që pacientët me infeksion nga HDV, të cilët kanë arritur  një SVR me IFN-α konvencionale rekombinante , zhvilluan një rënie të nivelit serik të HDV RNA brenda 3-6 muajve të trajtimit, krahasuar me pacientët që nuk janë në gjendje të eleminojnë infeksionin nga HDV.

Përcaktimi i gjenotipit të HDV realizohet nga disa laboratorë kërkimorë dhe kjo mund të reduktojë riskun për të zhvilluar sëmundje hepatike të stadit terminal[8]. Në vendet perëndimore, pothuajse të gjithë pacientët janë të infektuar me HDV të gjenotipit 1, kështu gjenotipi viral mund të konsiderohet vetëm për imigrantët ose popullatat me një prevalencë të lartë të gjenotipeve. Në 1980 dhe 1990 diagnoza e hepatitit aktiv D ishte e varur në testimin e antitrupave IgM anti-HDV. Testimi i antitrupave IgM anti-HDV mund të jetë ende i vlefshëm, veçanërisht për pacientët të cilët kanë rezultuar negativë nga testimi për HDV RNA por kanë të dhëna për sëmundje hepatike që nuk mund të shpjegohet me shkaqe të tjera. Si pasojë e variabilitetit të genomës së HDV dhe mungesës së standartizimit të hartës së HDV RNA, një test i HDV RNA mund të tregojë një rezultat fals-negativ, ose niveli i HDV RNA mund të jetë poshtë limitit të detektimit të hartës në rastet e sëmundjes fluktuante. Në këto raste, testi i HDV RNA duhet përsëritur dhe, nëse është e mundur, duhet të realizohet testimi për antitrupat IgM anti-HDV.

Meqë hepatiti D ndodh vetëm në kontekstin e superinfeksionit ose të koinfeksionit me HBV, kërkohet një ndjekje e qëndrueshme e infeksionit HBV, duke përfshirë vlerësimin sasior të HBV DNA dhe përcaktimin e HbeAg  dhe antitrupat anti- Hbe. Në mënyrë të ngjashme, testimi për antitrupa anti-HCV dhe antitrupa anti-HIV është e detyrueshme. Sipas të dhënave nga qendra e hepatologjise në Hanover, më shumë se 1/3 e pacientëve që rezultojnë pozitivë për antitrupa anti-HDV gjithashtu rezultojnë pozitivë për antitrupa anti-HCV[43], një e dhënë kjo që është në një linjë me studime të tjera kohort[54].
Stadifikimi i duhur duhet të jetë pjesë e punës diagnostike për çdo pacient me hepatit viral, dhe është veçanërisht e rëndësishme për pacientët me hepatit D, meqë sëmundja mund të ketë ecuri të shpejtë dhe të jetë me natyrë të rëndë. Meqë mundësitë e trajtimit për hepatitin D janë të kufizuara, analiza e risqeve dhe përfitimeve së terapisë fillestare me IFN duhet të marrë në konsideratë shtrirjen e fibrozës hepatike.

Tabela 1-Kapitulli II
Përmbledhje e testeve diagnostike për vlerësimin e pacientëve me infeksion nga HDV
Testi    Qëllimi    Shënime
Antitrupat IgG
Anti-HDV    Zbulon antitrupat IgG kundër HDV, Indikon një kontakt të mëparshëm ose aktual me HDV.    Është testi i parë diagnostikues sreening për tu kryer dhe duhet bërë në të gjithë pacientët me HBsAg pozitiv.
Antitrupat IgM
Anti-HDV    Zbulon antitrupat IgG kundër HDV, Indikon një infeksion akut nga HDV apo një infeksion kronik nga HDV me një sëmundje aktive.    Mund të përdoret për përcaktimin e aktivitetit të sëmundjes në pacientët që në testim dalin pozitiv për antitrupat anti-HDV IgG. Testet egzistues nuk janë të standartizuar.
ARN kualitative e HDV    Zbulon ARN e HDV, Indikon replikim të HDV dhe një infeksion aktiv.    Standarti i Artë për përcaktimin e infeksionit nga HDV. Testi mund të rezultoje falls negativ nëse primersat nuk janë të optimizuar për të gjithë genotipat HDV.
ARN kuntitative e HDV    Përcakton nivelin serik të ARN së HDV    Mund të jetë i dobishëm gjatë trajtimit me antiviralë, për parashikimin e përgjigjes terapeutike. Nuk ka lidhje të drejtëpërdrejtë mes niveleve serikë të ARN-së së HDV dhe gradës apo stadit të sëmundjes hepatike.
Genotipizimi i HDV    Përcakton genotipin e HDV    Genotipe të ndryshëm të HDV mund të shoqërohen me dekurse të ndryshëm klinik.
HBsAg kuantitative    Përcakton nivelin serik të HBsAg    HBsAG është në përpjestim të drejtë me nivelet e ARN së HDV. Rënia e HBsAG shoqërohet me eleminimin e HDV, prandaj monitorimi i HBsAg mund të jetë i dobishëm gjatë trajtimit me antiviralë.
Antitrupat HBeAg/anti-HBe    Zbulon praninë e HBeAg dhe praninë e antitrupave anti-HBe    Rrëth 15-20% e pacientëve me infeksion nga HDV, rezultojnë pozitiv për HBeAg, i cili mund të shoqërohet me replikim të HBV. Trajtimi me inhiitorët e HBV polimerazës duhet të indikohet nëse nuk është i mundur trajtimi me INF-α.
ADN kuantitative e HBV    Përcakton nivelin serik të ADN së HBV    Indikacioni për trajtim me inhibitorët e HBV polimerazës varet nga niveli serik i ADN së HBV
Antitrupat Anti-HCV/ ARN e HCV    Zbulon praninë e antitrupave kundër HCV dhe praninë e ARN së HCV    Në Europër, deri 1/3 e pacientëve të infektuar nga HDV kanë bashkëinfeksion nga HCV. Duhet të kryhet screening për HCV të paktën një herë. ARN e HCV zakonisht supresohet në rastet me bashkëinfeksion.
Biopsia e heparit    Vlerësimi histologik dhe stadifikimi i sëmundjes hepatike    Duhet të aplikohet në të gjithë pacientët me hepatit D, pasi nuk është provuar se markuesit jo-invazivë të fibrozës hepatike, janë në gjëndje të parashikojnë me saktësi stadin e sëmundjes hepatike në pacientët me infeksion nga HDV.
Shkurtime: HBsAg=antigeni sipërfaqsor i virusit të Hepaitit B, HBe=antigeni i hershëm i virusit të hepatitit B, HBeAg=antigeni e i hepatitit B, HDV=virusi i hepatitit D


Markuesit serologjikë joinvazivë të fibrozës dhe elastografia janë studiuar gjatë për  hepatitin C dhe hepatitin B[55-56]. Megjithatë, për hepatitin D është i disponueshëm një informacion shumë i kufizuar. Pikët për stadifikimin e sëmundjes hepatike, si indeksi i raportit të aspartat  aminotransferazes (AST) me trombocitet (APRI) [57], ose raporti  AST me alaninë aminotransferazën, nuk ndryshojnë dukshëm ndërmjet pacientëve me hepatit D me ose pa fibozë apo cirrozë hepatike[30]. Sipas njohurive tona, elastografia e përkohshme nuk është studiuar ende në pacientët e infektuar me HDV. Biopsitë hepatike janë kështu një komponent thelbësor për ndjekjen diagnostike të pacientëve.  Një përmbledhje e testeve diagnostikë për vlerësimin e pacientëve me infeksion HDV është paraqitur në Tab.1


Historia natyrale e infektimit prej HDV

Modelet e lezioneve hepato-qelizore dhe karakteristikat e ecurisë natyrore të hepatitit Delta, ndryshojnë së tepermi në vartesi të mënyrës së infektimit. Egzistojnë dy mënyra infektimi:
-infektim i njëkohshëm HBV + HDV, apo bashkeinfektim, si dhe -infektimi me virusin Delta i personave të infektuar paraprakisht me virusin B, i quajtur mbiinfektim.

Ngjarjet që pasojne infektimin e njëkohshëm HBV + HDV, në personat e painfektuar paraprakisht me HBV janë krejtesisht të ngjashme me ato të hepatitit viral akut te shkaktuar nga HBV apo HDV, por me incidence shume më të lartë të formave fulminante.

Në disa vende te botës prevalenca e infektimit me HDV mes personave te infektuar me virusin B- forme e ashpër, fillimisht doli e lartë.
Studimet e mëvonshme , gjithsesi demonstruan që disa pacientë me hepatit B dhe titër të lartë të anti-HDV , kishin transaminaza normale apo thuajse normale, si dhe crregullime minimale te arkitektures se heparit.

Në një studim Japonez në 375 paciente HBsAg pozitive, 13 ishin HDV-RNA pozitiv, dhe të tërë kishin vlera pothuaj normale te gjithe testeve të heparit.

Në një studim të madh multicentrik Europian mbi vecorite prognostike ne pacientet me hepatit kronik B dhe cirroze te kompensuar, doli se HDV nuk influencon ne prognoze.
Gjithashtu në një studim tjetër, long-term folloë-up, te 302 pacientëve me hepatit kronik B (76 me HDV), rezultoi se HDV nuk ishte një parashikues i pavarur i  vdekshmerise.

Prej ketyre studimeve është evidente qe HDV influencon ne një mënyrë shume variabel ne kursin e hepatitit B.

Ashpersia klinike e një infeksioni të dyzuar probabilisht varet nga njënumër i madh faktorësh, perfshire: endemicitetin e HDV ne një zone specifike, shkallen e viremise se HBV, dhe gjenotipet e HBV dhe HDV.

Në pacientet qe zhvillojne bashkeinfektim akut, historia natyrale e HDV varet nga evolucioni i HBV.
Bashkeinfektimi me shpesh është pare ne abuzuesit intravene te droges, dhe është me pak e ngjashme te ndodhe ne pacientet e politransfuzuar.
Meqe hepatiti B shkon drejt zgjidhjes ne shume paciente, HDV gjithashtu zgjidhet ne shume paciente.
Infektimi akut me HDV tenton te  agravoje zhvillimin e ngjarjeve ne një infeksion akut B dhe shpesh mund te coje ne insuficience hepatike akute.

Në një studim Europian ku u perfshinë 28 paciente me hepatit akut fulminant B, 14 (50%), ishin te infektuar me HDV, ne kontrast me 13 nga 71 paciente (18%) me hepatit akut jo-fulminant B.

Ne një tjeter studim nga Greqia infektimi me HDV u pa ne 52% te pacienteve me hepatit akut fulminant B.

Superinfektimi me HDV ne hepatitet kronike B, shpesh con ne një shkalle te larte viremie te HDV, per faktin se HBV tashme është stabilizuar. Mbiinfektimi me Delta zhvillohet pergjithesisht ne forma klinike me te renda.
Shfaqja e anti-HDV koincidon me pikun e nivelit te viremise, dhe replikimi i HDV ushtron një efekt inhibitor mbi replikimin e HBV, qe rezulton me një renie te dukshme te nivelit te HBV DNA ne serum.
Shkalla e humbjes se HBeAg është me e larte ne mbartesit e HBV qe u mbiinfektuan me HDV.
Per shembull ne një studim ku 28 mbartes te HBV u mbiinfektuan me HDV, 18 (64,3%) e pastruan HBeAG , krahasuar me 70 nga 214 (32,7%) mbartes qe mbeten te painfektuar.

Hepatiti kronik D zhvillohet ne 70% te pacienteve te mbiinfektuar: kjo karakterizohet me persistencen e viremise HDV dhe HDV RNA se diktueshme ne serum.

Në infektimin kronik me HDV dekursi klinik varion. Ne shumicen e rasteve persiston shumezimi viral i HDV dhe HBV duke cuar ne një hepatit progresiv qe kulmon ne cirroze ne pak vite. Rralle mes disa perdoruesish te droges shihet një end-stage brenda 2 vitesh.
Ne një minoritet pacientesh semundja ka progress te ngadalte.

Bazuar ne studimin e PCR ne 185 paciente u propozua qe mbiinfektimi me HDV te ndahet ne tri stade: 1.faza akute, karakterizohet nga replikim aktiv i HDV dhe suprimim i HBV me transaminaza te larta; 2.faza kronike, me renie te HDV dhe riaktivizim te HBV  zhvillojne cirroze dhe karcinome hepatocelulare ose 3.te hyjne ne një remission qe rezulton me reduktimin e markuesve te dy viruseve.

Roli i gjenotipit ne determinimin e dekursit ne infeksionin me HDV është studiuar se fundmi.
Ne veriun e Amerikes Veriore u observua se gjenotipi i 3-te shoqerohej me një forme te rende semundjeje.Gjithashtu ne Greqi raportohen paciente qe jane mbartes kronike te shendoshe te HDV, dhe jane te infektuar me një mutant te HDV, ne te cilin kemi një ndryshim ne pozicionin e aminoacidit te 170, nga serine ne aspargine.

Dekursi klinik i një tripel infektimi HBV, HDV, HCV dominohet ngaHCV. Ky infeksion tresh paraqitet me një forme me te rende akute krahasuar me infektimin nga dy viruset e lartpermendura, por keta paciente progresojne ngadale ne stadin kronik dhe nuk ka ndonjë ndryshim thelbesor me hepatitin kronik te shkaktuar vetem nga HCV.

Ne pacientet e transplantuar raportohet një tip infektimi me HDV, ne te cilin HDV shprehet ne hepatocite ne mungese te HBV. Raste te tilla lidhen me një shprehje te ulet te HBV ne allograf sesa me një infeksion autonom te vertete. Ky është një infeksion i heshtur por fillon te zhvillohet klinikisht vetem kur HBV stabilizohet ne allograf.

Historia natyrale e infeksionet me HDV

 
Diagrama nr 4


Klinika


Klinika e infektimit nga virusi D , varion sipas formes se infektimit: bashkeinfektim apo mbiinfektim.Gjithashtu shtojme se statusi i replikimit te HBV influencon ne infektimin me HDV, si dhe ne shprehjen e markuesve te HDV.

Bashkeinfektimi akut ne menyre tipike presantohet me një hepatit akut te vete-limituar, dhe klinikisht nuk ka ndonjë ndryshim nga tipet e tjera te hepatiteve virale.
Disa paciente mund te paraqesin një rritje bifazike te nivelit te transaminazave, rezultat i një vonese ne replikimin e HDV, pas replikimit te HBV.
Hepatiti akut zakonisht perfundon ne pak jave me normalizimin gradual te testeve te heparit.

Markerat biologjike te pranishem ne kete lloj infektimi perfshijne antitrupat IgM anti-HBc, IgM anti-HDV, HDV RNA, HBV DNA, dhe HBsAg.
Me perfundimin e infeksionit titrat e HBV DNA dhe HDV RNA gradualisht ulen dhe shfaqet anti-HBs. IgM anti-HDV mund te persistoje per një kohe te gjate, edhe pas shfaqjes se anti-HBs, dhe normalizimit te transaminazave.

Ne disa raste markerat e replikimit viral te virusit B , mund te mos jene evidente per arsye te efektit  frenues qe ushtron HDV mbi replikimin e HBV.
Ne keto raste celesi i vetem i diagnostikimit te një hepatiti B recent është prezenca e IgM anti-HBc.

Ne me pak se 5% te pacienteve semundja zhvillohet drejt hepatitit kronik, qe karakterizohet nga persistenca e niveleve jonormale te transaminazave, persistences se HBsAg, titra te larte te antitrupave anti HDV dhe gjetje e vazhdueshme e HDV RNA ne serum.

Mbiinfektimi karakterizohet klinikisht si një hepatit akut i mbivendosur mbi një hepatit B kronik stabel.
Hepatiti mund te jete shume i ashper, per arsye te një intensiteti te larte te replikimit te HDV ne një pacient me HBV te stabilizuar tashme.
Disa here hepatiti mund te perfundoje ne insuficence hepatike.


Serologjia ne një mbiinfektim perfshin HDV RNA, IgM anti-HDV, HBsAg dhe IgG anti-HBc. HBV DNA shpesh është e deprimuar dhe mund te shihet vetem ne nivele te ulura.

Ne te dy rastet, si bashkeinfektim ashtu edhe mbiinfektim, IgM anti-HDV është prezent, ndaj dallimi i vetem serologjik është prezenca e IgM anti-HBc ne bashkeinfektim.

Hepatiti kronik D është pothuaj gjithmone rezultat i mbiinfektimit, sepse bashkeinfektimi rralle con ne infeksion kronik.
Histologjikisht hepatiti kronik Delta karakterizohet nga inflamacion periportal, inflamacion lobular, dhe shkalle te ndryshme fibroze.

Cirroza nuk është e rralle ne keta paciente.
Demtime sinjifikante te melcise jane pare ne paciente asimptomatike.

Diagrama nr 5


Infeksioni nga HDV llogaritet në rreth gjysmën e rasteve me cirrozë hepatike dhe karcinomë hepatoqelizore në juglindje të Turqisë. Një studim 28 vjeçar në Itali tregoi se 25% e pacientëve me cirozë hepatike zhvillojnë karcinomë hepatoqelizore dhe se insufiçenca hepatike ishte shkaku i vdekjes në 59% të pacientëve. Këto të dhëna përkojnë me ato të një studimi në Taivan ku mbijetesa kumulative e pacientëve të infektuar me genotipin 1 të HDV u raportua të ishte i ulët; vetëm 50% e pacientëve mbijetuan pas 15 vitesh. Infeksioni HDV është shoqëruar gjithashtu me një risk të rritur të zhvillimit të cirozës hepatike në pacientë me HDV dhe bashkëinfeksion me HIV. 66% e pacientëve me bashkëinfeksin të HIV, HBV, HCV dhe HDV, por vetëm 6% e pacientëve me bashkëinfeksion me HBV, HCV dhe HIV, u paraqitën me cirozë hepatike në një studim kohort Spanjoll. Në mënyrë të ngjashme, hepatiti D u shoqërua me mbijetesë të reduktuar në një grup pacientësh nga Taivani me bashkëinfeksion HDV dhe HIV.

Trajtimi

Hepatiti D është forma e vetme e hepatiteve virale për të cilin nuk ka një trajtim të përcaktuar. Megjithatë, mund të përdoren strategji të ndryshme terapeutike. Një algoritëm i mundshëm terapeutik për pacientët e infektuar me HDV është treguar në figurën 2. Tabela 2 përmbledh rezultatet e provave të ndryshme terapeutike për pacientët me hepatit D. Monitorimi I rregullt I infeksionit nga HDV duhet të jetë I detyrueshëm. Siç është përmëndur më sipër, mund të shihen pjesë të ndryshme të dominancës virale dhe këto janë të shoqëruara me rezultate të ndryshme klinike dhe kërkojnë strategji trajtimi të dallueshme. Megjithatë, hierarkitë virale nuk janë domosdoshmërisht të qëndrueshme me kalimin e kohës dhe terapia mund që të adaptohet me ndjekjen në vazhdimësi të pacientit[37].
Analogët e nukleozideve dhe nukleotideve.

Shumë analogë nukleozidesh dhe nuklotidesh të përdorura për trajtimin e infeksionit HBV kanë rezultuar  joefektivë ndaj HDV. Famcicloviri, i cili ishte nën studim klinik për trajtimin e hepatitit B në 1990[69], nuk pati aktivitet antiviral të rëndësishëm kundër HDV në një studim Turk[70]. Në mënyrë të ngjashme, lamivudina rezultoi te ishte inefektive në studimet qe u bene për trajtimin e hepatitit D[53,71-73]. Ribavirina  vetëm, ose e kombinuar me IFN, është parë gjithashtu që nuk e ka rritur shkallën e pastrimit të HDV RNA[74-76]. Megjithatë, një studim vëzhgues I individëve me bashkëinfeksion të HIV, HBV dhe HDV dhe nën terapi antiretrovirale, që përfshinte edhe tenofovirin, ka treguar rezultate me premtuese[77]. Në këtë studim, trajtimi antiretroviral zgjati për një mesatare prej 6 vitesh, dhe, gjatë kësaj periudhe, autorët vunë re një rënie mesatare në serum të nivelit të HDV RNA nga 7log10 në 5.8 log10, dhe 3 nga 16 pacientë u kthyen në HDV RNA negativë. Kështu trajtimi izgjatur me inhibitorë potentë të HBV polimerazës mund të jape rezultat në pacientë me hepatit D, mundet si pasojë e reduktimit në serum të niveleve të HbsAg. Ne studimet e ardhshme afatgjata, do te duhet të konfirmohen  këto të dhëna në pacientë me infeksione të trefishta.
Clevudine, një anlog  nukleozid në zhvillim për trajtimin e hepatitit B, është parë të pengojë vireminë HDV ne marmotat amerikane[78]. Megjithatë, nuk ka të dhëna për trajtimin me clevudinë në pacientë me hepatit D. Për më tepër, në 2009, trajtimi I hepatitit kronik B me clevudinë u shoqerua  me raste të miopatisë së rëndë të karakterizuar nga rënia e DNA mitokondriale[79].
Zgjedhja e varianteve që janë rezistentë ndaj inhibitorëve të polimerazës së HBV dhe që japin ndryshime në strukturën e HbsAg mund të merren në konsideratë nëse inhibitorët e polimerazës së HBV janë përdorur për trajtimin e hepatitit D, meqë fragmentet lexuese të hapura për polimerazën e HBV dhe HbsAg mbivendosen.


 
Diagrama nr 6

Në veçanti, varianti rtM204V i HBV polimerazës, i cili është zgjedhur shpesh gjatë terapisë me lamivudinë për infeksionin HBV, është shoqëruar me ndryshime ne genin që kodon për proteinën mbeshtjellëse në pozicionin s195 dhe s196[80]. HDV është i inkapsuluar nga proteina mbështjellëse e HBV. Vieether et al. treguan që variantet s@196L ose s@196 të HbsAg të induktuara nga lamivudina inhibonin sekretimin e pjesëzave të HDV[81]. Këto të dhëna u konfirmuan nga një grup francez që tregoi se varianti sË196s I HbsAg mungonte në kompleksin e HDV meqë ai nuk mund të bashkëvepronte me antigenin e madh delta[82].
Pasojat klinike të këtyre observimeve janë të paqarta meqë mos sekretimi i pjesëzave të HDV do të thoë që qelizat do të paketohen me antigenin HDV, i cili mund të shkaktojë citopatologji. Këto të dhëna sugjerojnë trajtimet e panevojshme nukleozidike ose nuklotidike të hepatitit D duhet të shmangen ndërsa patogjeniciteti I HDV mund të ndryshojë nëse përfshihen variante të vogla të HbsAg.
IFN-α rekombinante
IFN-α është përdorur për trajtimin e hepatitit D që nga mesi i 1980[83]. Që atëherë një numër i madh studimesh kanë eksploruar kohëzgjatje dhe doza të ndryshme të IFN-α në individët e infektuar nga HDV. Megjithatë të dhënat janë të vështira për tu krahasuar meqë përfundimet kanë ndryshuar ndërmjet studimeve, dhe pak studime kanë vlerësuar nivelet serike të HDV RNA në kohë[84]. Një studim i randomizuar Italian mbi përdorimin e dozave të larta të IFN-α është me rëndësi meqë kjo e lidh këtë trajtim me përfitimet e ecurisë afatgjatë në pacientët me hepatit D[85,86]. Disa studime kanë vlerësuar trajtimin e zgjatur me IFN-α, dhe duket se trajtimi 2 vjeçar është superior ndaj terapive më të shkurtra lidhur me eleminimin e HDV RNA[84]. Në një raportim rasti nga NIH, një trajtim prej 12 vjetësh me IFN-α çoi në pastrimin së bashku të infeksionit nga HDV dhe eleminimin e HbsAg[87]. Megjithatë, doza të larta të IFN-α, dhe trajtimi i zgjatur tolerohen vetëm nga një pakicë pacientësh, dhe opsionet e trajtimit janë kështu shumë të kufizuara për pjesën më të madhe të pacientëve[88].

PEG-IFN-α
Në 2006, PEG-IFN-α u vlerësua për trajtimin e hepatitit D në tre studime të vogla[52,74,89]. Këto studime ekzaminuan përdorimin e PEG-IFN-α2b për 48 dhe 72 javë (tabela 2). Studimi francez nga Castelnau et al. përfshiu 14 pacientë të cilët u trajtuan për një vit. Një SVR (përcaktuar si HDV RNA e pakapshme në serum 6 muaj pas trajtimit) u pa në 6 pacientë (43%)[89]. Për tu vënë në dukje është studimi i dytë i realizuar nga Andreas Erhardt dhe kolegët e tij te cilët aplikuan një protokoll të ngjashëm trajtimi në 12 pacientë, por SVR-ja u pa në vetëm 2 pacientë[52]. Në këtë studim rënia e nivelit serik të HDV RNA gjatë 6 muajve të parë të trajtimit dukej se ishtë paralajmëruese për SVR. Studimi i tretë dhe i fundit përfshinte 38
pacientë , të cilët të gjithë merrnin PEG-IFN-α2b për 72 javë; 22 nga këta pacientë gjithashtu morën rivbavirinë për 48 javët e para[74]. Si përmbledhje, 8 individë (21%) ishin HDV RNA negativë 24 javë pas përfundimit të terapisë. Me rëndësi ishte fakti që nga ribavirina nuk u pa ndonjë përfitim, që mbështetet edhe nga studime të tjera të vogla të mëparshme, te cilet gjithashtu nuk mundën të zbulonin një aktivitet anti-HDV të ribavirinës[75,76]. Studimi HIDIT-1[90,91] përfshiu 90 pacientë nga Gjermania, Turqia dhe Greqia.

Pacientët u caktuan në mënyrë rastësore për të përdorur ose 180µg PEG-IFN-α2α në javë plus 10 mg adefovir dipivoxil në ditë, ose 180µg PEG-IFN-α2α në javë plus placebo çdo ditë, ose 10 mg adefovir dipivoxil në ditë për 48 javë.


Përmbledhje e studimeve terapeutike të zgjedhura për pacientët me hepatit D
Studimi    Numri i pacientëve    Pjesemarrsit    Trajtimi    Perfundimi
Yurdaydin et al. (2002)70        
         15    Hepatit D kronik    Famciklovir për 6 muaj    Nuk ka veprim mbi nivelet serike te HDV-RNA.
Niro et al. (2005)72    
         31    Hepatit D kronik    Lamivudinë (n=20) vs pa trajtim(n=11) për 2 vjet    Nuk ka veprim mbi nivelet serike te HDV-RNA.
Yurdaydin et al. (2008)53    
         39    Hepatit D kronik    Lamivudinë (n=17) vs lamivudinë plus IFN-α2a (n=14) vs IFN-α2a (n=8) për 1 vit    SVR për HDV-RNA në 9 pacientë (41%); pa përfitime shtesë nëse shtohet lamivudine
Gunsar et al. (2005)75    
         31    Hepatit D kronik    IFN-α2a plus ribavirin (n=21) vs vetëm IFN-α2a për 2 vjet    SVR per HDV-RNA  në 7 pacientë (23%); pa përfitime shtesë nëse shtohet ribavirine.
Sheldon et al. (2008)77    
         16    Bashkeinfeksion i HDV dhe HIV    Terapi antiretrovirale shumë aktive për 6.1 vjet    Rënie mesatare e HDV-RNA  prej 7 log kopje/ml në 5.8 log kopje/ml; 3 pacientë ishin me HDV-RNA  negativ.
Rosina et al. (1991)99    
         61    Hepatit D kronik    IFN-α2b (n=31) vs pa trajtim (n=30) për 2 vjet    SVR për HDV-RNA në 14 pacientë (45%);.
Farci et al. (1994)85,86    
         42    Hepatit D kronik    IFN-α2a 9 milion unite tre herë në javë (n=14) vs IFN-α2a 3 milion unite tre herë në javë (n=14) vs pa trajtim (n=14) për 1 vit    71% e pacientëve të grupit që u trajtua me 9 milion UI, u konvertuan në negativ për HDV-RNA në fund të trajtimit; rikthim i infeksionit nga HDV në të gjithë pacientët; mbijetesa afatgjatë e përmirësuar pas >10 vitesh, te grupi me 9 milion UI.
Castelnau et al.
(2006)89    
         14    Hepatit D kronik    PEG- IFN-α2b për 48 javë    SVR për HDV-RNA në 6 pacientë (43%).
Niro et al. (2006)74    
         38    Hepatit D kronik    PEG- IFN-α2b për 72 javë (n=16)vs PEG- IFN-α2b për 72 javë plus ribavirin në 48 javët e para (n=22)    SVR për HDV-RNA në 88 pacientë (21%); pa përfitime shtesë nëse shtohet ribavirine.
Erhardit et al.(2006)52    
         12    Hepatit D kronik    PEG- IFN-α2b për 48 javë    SVR për HDV-RNA në 2 pacientë (17%).
Ëedemeyer et al. (2007)91    
         90    Hepatit D kronik    PEG- IFN-α2a (n=29) vs PEG- IFN-α2a plus adefovir dipivoxil (n=30) vs adefovir dipivoxil i vetëm (n=31) për 48 javë    SVR për HDV-RNA në 14 pacientë (23%); trajtimi me kombinime ishte superior në rënien e niveleve të HBsAg.
Shkurtime: HDV-virusi i hepatitit D; SVR-përgjigje virologjike eqendrueshme.


Të dyja grupet që përdorën  PEG-IFN-α2a treguan një reduktim të rëndësishëm të mesatares serike të niveleve të HDV RNA sesa grupi nën monoterapi me adefovir dipivoxil në 48 javë. HDV RNA nuk ishte e detektueshme pas trajtimit vetëm në pacientët të cilët u trajtuan me  PEG-IFN-α2a. Grupi që u trajtua me kombinimin PEG-IFN-α2a dhe adefovir dipixovil rezultoi me një rënie 1.1 log10 UI/ml të niveleve serike të HBsAg në javën e 48. Këto të dhëna përkojnë edhe me një studim në Greqi ku u vu re gjithashtu një rënie e rëndësishme e niveleve serike të HbsAg në pacientët me hepatit D që përdornin terapi afatgjatë me IFN-α[92]. Si përmbledhje, nga studimi HIDIT-1 dolën disa konkluzione. Së pari, PEG-IFN-α2a ka një efikasitet antiviral të rëndësishëm kundër HDV në më shumë se 40% të pacientëve, ku në 25% të tyre vërehej një SVR pas 48 javë trajtimi. Së dyti, adefovir dipivoxil ka pak efekt në reduktimin e niveleve serike të HDV RNA, por mund të merret në konsideratë për pacientë me nivele të theksuara të replikimit të HBV. Së treti, kombinimi I terapisë së PEG-IFN-α2a me adefovir dipivoxil nuk ka avantazhe për reduktimin e niveleve serike të HBV DNA apo niveleve serike të HDV RNA. Së fundi, kombinimi i terapisë së PEG-IFN-α2a plus një analog nukleotidik  është superior edhe ndaj monoterapisë në reduktimin e niveleve serike të HbsAg në pacientët e infektuar me HDV[93,94].

Transplanti hepatik
Transplantimi hepatik është i vetmi opsion terapeutik për pacientët me stad terminal të cirrozës hepatike si pasojë e hepatitit D. Meqë riinfektimi me HBV pas transplantimit hepatik  mund të parandalohet në shumicën e pacientëve nëpërmjet imunizimit pasiv me atitrupa anti-HBsAg dhe administrim të inhibitorëve të polimerazës së HBV[95], riinfektimi me HDV nuk ndodh pas transplantimit. Ecuria pas transplantit e pacientëve me hepatit D është shumë e mirë, dhe shkalla e mbijetesës 5-vjeçare është shumë me e lartë se në pacientët që i nënshtrohen transplantimit për shumë shkaqe të tjera të insufiçencës kronike hepatike[84]. Për tu theksuar është se HDV RNA zhduket shpejt nga gjaku pas transplantimit hepatik paralel me rënien e niveleve serike të HBs Ag[51]. Studimet në shimpazetë kanë përjashtuar mundësinë që HDV mund të persistojë si një infeksion i izoluar në mungesë të HBV[96].


Qëllimet e studimit
Hyrje:
Viruset që shkaktojnë sëmundje kronike hepatike e posaçërisht ato të shkaktuara nga virusi B kanë qenë dhe janë një objekt madhor diskutimi në mbarë botën shkencore. Ne tre dekadat e fundit janë bërë perparime të mëdha në drejtim të njohjes, mënyrës e mekanizmave patologjike, me anë të të cilave ato shkaktojnë dëme të parikthyeshme në organizmat njërëzore.         Në Shqipëri  studimet e bëra deri tani për HDV, kanë qenë jo te plota dhe episodike. Thellimi i mëtejshëm në këtë drejtim paraqet rëndësi aktuale, pasi:
Vendi ynë, ashtu si vendet e tjera të pellgut mesdhetar, bën pjesë në zonat me endemicitet të lartë për HBV;
Një pjesë e konsiderueshme e infeksioneve nga virusi B kronicizohen, duke e çuar të sëmurin drejt sëmundjeve të përparuara si cirroza dhe karcinoma hepatoqelizore;
Bashkëinfektimi apo mbiinfektimi me virusin D e ndryshon situatën klinike, biologjike dhe virologjike, duke ndryshuar në këtë mënyrë edhe qëndrimin ndaj të sëmurit dhe mënyrën e  mjekimit.
Studimet e ndërmarra në këtë drejtim do të bëjnë që ne të jemi më në gjendje për të ditur e kontrolluar më mirë çdo rrethanë e situatë epidemiologjike, gjithmonë të lidhur e në përshtatje me veçorite specifike të vendit tonë.

Qëllimet e studimit:

•    Vlerësimi i situatës epidemiologjike, klinike, biologjike e virologjike të Hepatitit D në Shqipëri. Prevalenca dhe incidenca e mbiinfeksionit D tek ne.
•    Roli i virusit D në hepatopatite kronike B + D, krahasimi i të dhënave të tyre me ato të të sëmurëve me hepatopati kronike B.
•    Vlerësimi i rezultateve të mjekimit me Pegasys Interferon në të sëmurët me hepatite kronike D.
•    Diskutimi dhe krahasimi i të dhënave tona me ato të literaturës për të sëmurët me hepatopati kronike D.
 


MATERIALI DHE METODAT

Tipi i studimit
Studimi përbëhet nga dy pjesë:
Rast-seri (për parametrat e studiuar në grupin e të sëmurëve me hepatite kronike D).
Rast-kontroll për krahasimin e dy grupeve të të sëmurëve ata me hepatite kronike D me të sëmurët me hepatite kronike B.   

•    Kriteret e përfshirjes në studim

Studimi përbëhet nga 405 të sëmurë me hepatite kronike B (HBsAg positive). Pjesa më e madhe e tyre ishin hepatite kronike B (323), ndërsa pjesa tjetër paraqisnin cirroza B (72), apo dhe kancercirroza (9). Të gjithë të sëmurët, u paraqitën, u diagnostikuan dhe u mjekuan pranë Shërbimeve Universitare të Gastroenterologji/Hepatologjisë dhe Mjekësisë Interne përgjatë periudhës kohore 2007-2011.
Tek të gjithë të sëmurët u testua anti HDV totale (IgM+IgG, metoda imunoenzimatike ELISA (4). Prej tyre, 37 të sëmurë ishin pozitivë për anti-HDV. Në të gjitha këto raste u krye HDV-RNA (ngarkesa virale D, me metodën PCR), e cila ishte pozitive te të gjithë të sëmurët.
Ne pacientët që rezultuan me hepatit D u mblodhën të dhënat për  HBeAg dhe anti HBeAg.
I gjithë ky grup u testua gjithashtu për antikorpet anti-HCV e anti-HIV, të cilat rezultuan negative tek të gjithë.
Ndërkohë pacientët në momentin e diagnostikimit dhe me pas sipas javëve të kontrollit u analizuan për: aspartat aminotransferaza serike (AST), alaninë aminotransferaza (ALT), g-glutamil transpeptidaza (G-GTP), total bilirubine, total protein, albumin, G-globulinë, parametrat e gjakut. Egzaminimi ultrasonografik u performua në të gjithë pacientët për të parë formën, strukturën dhe formacionet hepatike.

Ne pjesën e parë të studimit u morën në studim të gjithë pacientët anti-HDV pozitive (37), në pjesën e dytë vetëm ato që rezultuan hepatopati kronike(30), duke përjashtuar cirrozat e kompensuara dhe të pakompensuara) dhe në pjesën e tretë vetëm ai grup që u mjekua me Peg-IFN (16).
•    Kriteret e përcaktimit të diagnozës së Hepatitit Delta

Në të gjitha rastet me hepatopati kronike B u përcaktuan:
Anti- HDV totale (IgM+IgG) dhe HDV-RNA.  Hepatiti  konsiderohet nga virusi D, atëhere kur të dy këta parametra janë pozitive.
•    Studimi është ndarë në tre pjesë.

A.    Në pjesën e parë u studiua :
•    Vendi që zenë hepatopatitë kronike D në hepatopatitë kronike B (prevalenca e HDV).
•    Incidenca e HDV në vendin tone.
•    Gjetja e HDV, lidhur me moshën dhe gjininë.
•    Stadifikimi i hepatopatisë kronike D në momentin e diagnozës D: hepatit kronik, cirrozë e kompensuar apo e dekompensuar D.
Stadifikimi i hepatopatisë kronike D në momentin e diagnozës u mbështet në kriteret e konsensusit europian për diagnozën e hepatitit kronik B + D (2009), ndërsa sa u takon gjendjeve cirrotike,  në kriteret klinike, biokimike dhe imazherike.
B.    Në pjesën e dytë:

•    U bë krahasimi i parametrave laboratorikë mes dy grupeve: të dhënave të të sëmurëve me hepatopati kronike D (30) përkundrejt një grupi të sëmurësh (40) të zgjedhur në mënyrë rastësore me hepatopati kronike B, në momentin e vënies së diagnozës për herë të parë për të dyja këto patologji (momenti 0).
•    U bë krahasimi brenda grupit me hepatite kronike B + D i ngarkesave virale të dy viruseve: HBV-DNA për virusin B dhe HDV-RNA për virusin D,  në momentin e vendosjes së diagnozës për hepatitin D. Në 21 të sëmurë virusi B nuk ishte plotësisht i frenuar dhe HBV DNA ishte e përcaktueshme në serum.

C.    Në pjesën e tretë:

•    16 të sëmurë me hepatiteve kronike D, iu nënshtruan mjekimit me Pegasys Interferon 180 µg/javë për një periudhë 48 javore. U bë krahasimi i vlerave mesatare të parametrave laboratorikë e virologjikë gjatë mjekimit. Dmth, u bë krahasimi i këtyre parametrave në momentin e fillimit të mjekimit (java 0), me të njëjtat parametra në javën e katërt, 12të, 24t, 48 dhe në javën 72 (kjo e fundit 24 javë pas ndërprerjes së mjekimit).
Në mjekim u futën ata të sëmurë që kishin rritje të qëndrueshme të transaminazave (të barabarta apo më të mëdha se dyfishi i normës), anti-HDV dhe HDV-RNA pozitive.

Analiza statistikore
Në pjesën e parë :
Pjesa përshkruese e saj përmbledh:                                 Madhësitë e prirjes qendrore (mesatarja aritmetike dhe/ose mediana) dhe madhësitë e dispersionit (shmangia standarde dhe/ose largësia interkuartile ) për ndryshoret  numerike.     Vlerat absolute dhe përqindjet për ndryshoret kategorike.

Në pjesën e dytë :
U krahasuan parametrat laboratorike mes të sëmurëve me hepatite kronike D, përkundrejt atyre me hepatite kronike B në momentin e diagnozës: është bërë krahasimi i vlerave mesatare të parametrave laboratorike (sepse të gjitha këto parametra janë të shprehura në një shkallë numerike, pra janë ndryshore numerike). Meqënëse kampionet janë relativisht të vogla (30 pacientë me HDV dhe ( 40 pacientë me HBV) është përdorur testi Mann-Ëhitney i cili është një test statistikor joparametrik, i njëjtë me  testin “t” të Studentit.
U bënë krahasime brenda grupit me hepatite kronike D sa u takon ngarkesave virale të dy viruseve B dhe D: HBV-DNA dhe HDV-RNA,  në momentin e vendosjes së diagnozës D. Për këtë qëllim u përdor testi Ëilcoxon për kampione të ciftëzuar (Ëilcoxon Signed Ranks Test).

Në pjesën e tretë:
Për ndjekjen e ecurisë së mjekimit me Pegasys Interferon, u bë krahasimi i vlerave mesatare të parametrave laboratorike duke përdorur testin  jo parametrik Ëilcoxon për kampione të ciftëzuar (Ëilcoxon Signed Ranks Test).
REZULTATET
Pjesa e parë
Prevalenca:
Deskriptive, Pershkruse jo analitike(Nuk raportohet P)

Prevalenca e HDV
Tabela nr 1, kapitulli V
    Numri     Perqindja (%)    
B    368    90.86    
D + B      37    9.13    
Total    405    100.0    

Në 405 subjekte HBsAg  pozitive rezultuan 37 subjekte me hepatit Delta, apo 9.13%.
Shperndarja gjinore (Meshkuj, Femra)
Tabela nr 2, kapitulli V
HDV    Numri     Perqindja(%)
Meshkuj    28    75.67
Femra     9    24.32
Total    37    100.0

Subjektet me hepatit kronik  Delta që u morën në studim ishin gjithsej 37, nga të cilët rezultuan  9 femra apo 24.32% dhe 28 meshkuj apo 75.67%.

                Prevalenca e HDV  sipas gjinisë


Tabela nr 3, kapitulli V
    Numri     Perqindja(%)
Meshkuj
(HDV)    28    6.91
Femra
(HDV)     9    2.22
Total
(HBV+HDV)    405    100.0


Prevalenca sipas gjinise rezultoi: për femrat 2.22%; për meshkujt 6.91%.


Tabela nr 4, kapitulli V
MOSHA e subjekteve me HDV
Numri      37 Paciente    
Mesatarja     35.67 vjec     
Mediana    36.00 vjec     
Deviacioni standard     11.25 vjec     
Minimumi      18 vjec     
Maksimumi    62 vjec     

 
Mosha mesatare rezultoi 35.67 vjec: mosha më e re 18 vjec, më e vjetër 62 vjec.
 

Incidenca
Per periudhën 4-vjecare (2007-2011):  I4v = 37/3,200,000 = 1.16/100,000
Mesatarja vjetore është: I1v = 0.29/100,000

Stadifikimi
Nga 37 pacientet me Hepatit Delta rezultuan: 2 pacientë me cirrozë të kompensuar (5.4%), 5 pacientë me cirrozë të pakompensuar (13.51%) dhe 30 pacientë me hepatit kronik Delta (81.08%).


Tabela nr 5, kapitulli V

    Numri     Perqindja (%)
HDV kronik    30    81.08
Cirroza te kompensuara    2    5.4
Cirroza te dekompensuara    5    13.51
HDV total    37    100.0

Pjesa e dyte

Krahasimi i parametrave laboratorike mes pacientëve me Hepatit Delta vs. pacientëve me Hepatit B ne momenti ne diagnozes

Tabela nr 6, kapitulli V
 
Test Statistics(a    AST
Mann-Ëhitney U    384.500
Ëilcoxon     1204.500
Z    -2.377
Asymp. Sig. (2-tailed)    0.017

 
Vlera mesatare e AST ne momentin e diagnozës për grupin me HDV ishte 123.86 +123.666 ; per grupin me HBV : 75.53+58.190. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.017).
Tabela nr 7, kapitulli V
 

Test Statistics    ALT
Mann-Ëhitney U    313.500
Ëilcoxon     1216.500
Z    -3.615
Asymp. Sig. (2-tailed)    <0.001

--------------------------------------------
 
Vlera mesatare e ALT ne momentin e diagnozës për grupin me HDV  ishte 208.99+144.045; per grupin me HBV rezultoi 135.90+137.384. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001)


Tabela nr 8, kapitulli V
 
                
 
Vlera mesatare e GGT ne momentin e diagnozës për grupin me HDV  ishte 84.8333+66.79343; per grupin me HBV rezultoi 33.3333+29.66866. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).

Tabela nr 9, kapitulli V
 
            
 
Vlera mesatare e FA ne momentin e diagnozës për grupin me HDV  ishte 139.44+81.545; per grupin me HBV rezultoi 73.66+96.346. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).


Tabela nr 10, kapitulli V
 
                  
Vlera mesatare e bilirubines ne momentin e diagnozës  për grupin me HDV  ishte 1.5611+2.45489; per grupin me HBV rezultoi 0.8917+1.28294. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.043).


Tabela nr 11, kapitulli V

            
 
Vlera mesatare e nivelit te protrombinës ne momentin e diagnozës per grupin me HDV  ishte 61.6000+16.01144; per grupin me HBV rezultoi 72.6594+15.93124. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.01).

Tabela nr 12, kapitulli V
 


--------------------------------------------


 
Vlera mesatare e albumines ne %ne momentin e diagnozës  për grupin me HDV  ishte 56.8813+8.00427; per grupin me HBV rezultoi 61.8800+7.73433. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.038).

Tabela nr 13, kapitulli V
 


 

--------------------------------------------
Vlera mesatare e B- globulines ne %ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 8.5200+1.41431; per grupin me HBV rezultoi 10.3412+2.48012. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.004).

Tabela nr 14, kapitulli V
 

 
--------------------------------------------

Vlera mesatare e Gama- globulines ne %ne momentin e diagnozës  per grupin me HDV  ishte 30.6524+24.17006; per grupin me HBV rezultoi 16.4971+4.80291. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).

Tabela nr 15, kapitulli V

--------------------------------------------

Vlera mesatare e eritrociteve ne momentin e diagnozës  per grupin me HDV  ishte 4483636+689523.959; per grupin me HBV rezultoi 4901026+467725.712. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.016).

Tabela nr16, kapitulli V
 

 
--------------------------------------------
 
Vlera mesatare e proteins totale ne momentin e diagnozës  per grupin me HDV  ishte 11.6063+14.22554; per grupin me HBV rezultoi 7.7750+0.52771. Ky ndryshim NUK është statistikisht sinjifikant (p=0.212).

Krahasimi i mëposhtëm është bërë nëpërmjet testit Ëilcoxon per kampionë te ciftëzuar (Ëilcoxon Signed Ranks Test)

Tabela nr 17, kapitulli V

 
    
Ëilcoxon Signed Ranks Test

     HDV RNA vs. HBV  DNA
    
P-value    <0.001
 
Vlera mesatare e HDV RNA ne momentin e diagnozës  per grupin me HDV  ishte 8721.93+18338.605; vlera mesatare e HBV-DNA per grupin me HBV rezultoi 745.57+2344.265. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).

Pjesa e trete


Krahasimi i trajtimit ne grupin e pacienteve me Hepatit Delta

(ne te gjitha rastet e mëposhtme është bërë krahasimi i vlerave mesatare te parametrave laboratorike ne momentin 0, ne javen 4, javen 12, javen 24, javën 48 dhe javen 72 sepse të gjithë keto parametra janë të shprehur në një shkallë numerike (pra, jane variable numerike). Meqënëse kampioni është relativisht i vogël është përdorur testi jo-parametrik Ëilcoxon për kampionë të ciftëzuar (Ëilcoxon Signed Ranks Test)


Tabela nr 18, kapitulli V

 
 

Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 181.55+64.412; ne javen e 4 rezultoi 73.69+31.572. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.001).
Tabela nr 19, kapitulli V
    Mean    N    Std. Deviation    Std. error Mean
Pair 1    AST_0
              AST_java4    88.00
83.19    16
16    65.663
59.432    16.416
14.384

 
 
--------------------------------------------

Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 88.00+65.663; ne javen e 4 rezultoi 83.19+59.432. Ky ndryshim NUK është statistikisht sinjifikant (p=0.256).
Tabela nr 20, kapitulli V
 

 
--------------------------------------------

Mesatarja e vlerave te leukociteve ne momentin 0 rezultoi 7037.50+2520.284; ne javen e 4 rezultoi 3925.00+1532.101. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.001).
 


Tabela nr 21, kapitulli V
 

 
 
Mesatarja e vlerave te trombociteve ne momentin 0 rezultoi 206250.00+36521,227; ne javen e 4 rezultoi 103049.13+47571.924. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).


 Tabela nr 22, kapitulli V
 

 
 

Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 88.00+65.663; ne javen e 12 rezultoi 66.31+33.508. Ky ndryshim nuk është statistikisht sinjifikant (p=0.393).


Tabela nr 23, kapitulli V


 


--------------------------------------------
 
Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 181.55+64.412; ne javen e 12 rezultoi 62.56+43.179. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
 Tabela nr 24, kapitulli V
 

Tabela nr 25, kapitulli V
 

 
Mesatarja e trombociteve ne momentin 0 rezultoi 206250; ne javen e 12 rezultoi 81666. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).

Lidhur me HDVRNA ne javën 12, nga 9 paciente per te cilët kishim të dhëna, në 2 prej tyre (22.2%) u negativizua, kurse ne 7 te tjeret u ul ndjeshëm  ( -4.50, -1269.00, -1799.00, -81100.00, -1440.00,  -3160.00, -9280.00)

Tabela nr 26, kapitulli V
 
 

 
Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 91.00+66.823; ne javen e 24 rezultoi 55.13+32.089. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.05).
_________________


Tabela nr 27, kapitulli V

 
 
 

Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 186.79+63.049; ne javen e 24 rezultoi 49.67+44.540. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.001).

--------------------------------------------


Lidhur me HDVRNA ne javen 24, nga 15 paciente, ne 3 prej tyre (20%) u negativizua, kurse ne 7 te tjere u ul ndjeshem ( -153.40,   -1589.00,   -1799.00,  
-1440.00,  -3160.00, -490.00)
ALT u normalizua ne 3 paciente(20%).

Tabela nr 28, kapitulli V

Java 48 vs. Java 0


    Mean    N    Std. Deviation    Std. error Mean
Pair 1    AST_0
              AST_java48    91.00
63.15    15
15    66.823
54.413    17.254
15.584

Tests Statistics
    ALT_java48 – ALT_0
Z
Asymp. Sig. (2-tailed)    -4.207
.000
 
Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 91.00+66.823; ne javen e 48 rezultoi 63.15+54.413. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).

 
Tabela nr 29, kapitulli V


    Mean    N    Std. Deviation    Std. error Mean
Pair 1    ALT_0
              ALT_java48    186.79
114.17    15
15    63.049
59.347    16.279
14.165
Tests Statistics
 
    ALT_java48 – ALT_0
Z
Asymp. Sig. (2-tailed)    -4.207
.000


 

Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 186.79+63.049; ne javen e 48 rezultoi 114.17+59.347. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
Ne javen e 48 , ALT u normalizua ne 4 paciente; HDV-RNA ne vlera te padetektueshme ne 5 paciente(33.3%).


Diskutimet:

Për shumë arsye është e rëndësishme të njohim prezencen e një infeksioni nga HDV ne te sëmuret me hepatit B. Kjo për vete faktin se na lejon te bëjme  një ndjekie më të mire  e keshtu te kemi një prognozë më të saktë .
    Dekursi klinik i HDV ndryshon nga dekursi  klinik i HBV: pacientet me HDV akut kane më shumë gjasa te zhvillojne hepatit te rënde fulminant, dhe ato me hepatit kronik D kane me gjasa te përparojne drejt cirrozes dhe insuficiences hepatike me ritme me te shpejta se hepatopatite e tjera virale.
    Nga ana tjetër edhe menyrat e progresit te vete HDV duket sikur ndryshojne sipas rajoneve te ndryshme gjeografike, sipas gjenotipit, si dhe mënyres se transmetimit.  
    Një arsye tjeter per se na duhet te percaktojmë prezencen e HDV është dhe qendrimi ndaj mjekimit, pasi terapia antivirale, dozat dhe kohezgjatja ndryshojne ne mënyrë evidente nga pacientet  e infektuar vetem nga virusi B.
 Hepatiti viral B është një prej patogjeneve më te zakonshem  që shkakton patologji  kronike në mbarë boten. Rreth 5% e popullsise boterore jane mbartes kronike te ketij virusi [10]. Hepatiti kronik B ka qenë një problem shëndetesor madhor ne vendin tonë . Ne jemi deshmitarë të një renieje te prevalences së HBV  menjëherë pas futjes se vaksines  kunder virusit B dhe, pas mundesise per te patur  opsione me te mira trajtimi.
HDV është një virus RNA defektiv qe kerkon  ndihmen e HBV per replikim dhe per te zhvilluar infeksion. Prandaj, karakteristikat epidemiologjike te HDV jane  te ngjashme me HBV , pavaresisht disa ndryshimeve ne aspektet e tjera.
Te dhenat mbi prevalencen dhe incidencen e HDV ne mbare boten jane te limituara. Kjo I detyrohet një raportimi  jo korrekt  si dhe  I një  vonese ne detektimin e patologjise. Kjo vonese ka te beje  me  veshtiresine e percaktimit te  numrit te rasteve me hepatitit  akut apo fulminant, qe mund te jene pasoje e një infektimi me virusin D.  Ne përgjithesi identifikohen tre modele te shperndarjes epidemiologjike te HDV: modeli endemik , modelin epidemik (te raportuara nga Amazona dhe Venezuela), dhe modeli I shperndarjes se HDV ne grupet me rrezik te larte sic ndodh ne perdoruesit intravenoze te droges(vendet e zhvilluara perendimore). Vendi ynë ështe pjese e modelit endemik.

Pjesa e pare
Ne studimin tone nga 405 subjekte HbsAg pozitive (transaminaza me te medha apo te barabarta me dyfishin e normes)  te paraqitur ne sherbimin e Gastro-Hepatologjise dhe Mjekesise Interne ne periudhen kohore 2007-2011,  rezultuan 37 subjekte anti-HDV pozitive, pra  me hepatit Delta.
•    Pra studimi yne tregon qe prevalenca ne vendin tonë e pacienteve me Hepatit viral D (ne pacientet me hepatopati B) është  9.13%.
Kjo shifer mund te rezultonte ndryshe nese do kishim te tjera kritere perfshirjeje. Ne studimin tone nuk kemi marre ne konsiderate mbartesit asimptomatike te HBV, pra ato subjekte HbsAg+,  me nivele      normale  te transaminazave. Ne beme kete zgjedhje pasi infeksioni qe shkaktohet nga HDV, presupozohet te shoqerohet me një rritje te aktivitetit histologjik dhe te inflamacionit. Keshtu pritshmeria per te zbuluar HDV është me e larte ne ato subjekte me transaminaza te rritura.
•    Ne 37 pacientet  me hepatit  Delta qe u moren ne studim,  9 prej tyre rezultuan  femra apo 24.32% dhe 28 meshkuj apo 75.67%.
•    Prevalenca sipas gjinise rezultoi: per femrat 2.22%; per meshkujt 6.91%.
Pra sic e shohim shumica e pacienteve qe dolen te infektuar me virusin D jane meshkuj. Një rezultat i tille është raportuar edhe nga Veta et al. ne Rumani, qe flet per një predominim mashkullor ne pacientet me serologji poziteve per HDV [139]. Kjo predominance mashkullore mbase mund t’i detyrohet  një menyre jetese  me një shkalle me te larte te sjelljeve me rrezikshmeri te caktuar, duke permendur ketu edhe perdorimin intravene te droges.
Nga ana tjeter ne një studim te bere ne Iranin verior nuk kishte asnjë lidhje sinjifikante mes dy gjinive dhe seropozitivitetit per HDV [140].
•    Mosha mesatare rezultoi 35.67 vjec: mosha me e re 18 vjec, me e vjeter 62 vjec.
Pacientet ne moshe te re duket se jane infektuar qe ne femijeri apo adoleshencen e hershme. Rruga e transmetimit ne kete popullate është e paqarte meqenese ato nuk kane pasur asnjë nga faktoret e njohur te kontakteve parenterale. Transmetimi perinatal i HDV-se është i rralle.
 Menyrat me te zakonshme te transmetimit te HDV perfshijne perdoruesit intravene te droges, transfuzionet, kontaktet sexuale, si dhe infeksionet nosocomiale. Megjithate ketu mund te shtojme  se një shperndarje parenterale e padukshme mund te jete pergjegjese per  transmetimin brenda per brenda familjes. Transmetimi seksual i HDV rezulton te jete me pak eficient sesa transmetimi i HBV. Ka disa studime qe provojne transmetimin seksual te HDV-se (cifte heteroseksuale, meshkuj homoseksuale, dhe meshkuj qe kane pasur kontakte me prostituta), pa pasur asnjë histori per perdorim  intravenoz te droges. Po ashtu edhe transmetimi permes gjakut te transfuzuar duket te jete i rralle (me pak se 1 ne 3,000 transfuzione, pavaresisht skrinimit apo kontrollit te gjakut per HbsAg. Një menyre tjeter transmetimi është edhe permes dializes. Ne Iran si faktor risku per HDV njihen edhe demtimet nga lufta [142,143].
Ne vendet endemike mendohet se mund te ndodhe nga kontakti person-me-person, ne mungese te një ekspozimi te hapur perkutan. Ne Amerike dhe vendet e zhvilluara perendimore rruga kryesore e shperndarjes është ekspozimi i shpështë perkutan.
Persa i perket pjeses tjeter ne një moshe me te madhe: një pjese e vogel  duket se kishin një histori kirurgjie, nderkohe një pjese tjeter, thjesht manipulimet e shpeshta neper spitale.

Incidenca
•    Per periudhen 4-vjecare (2007-2011):  I4v = 37/3,200,000 = 1.16/100,000
•    Mesatarja vjetore është: I1v = 0.29/100,000 qe na tregon per shfaqien e rasteve te reja ne një vit.
Stadifikimi i HDV
•    Nga 37 pacientet me Hepatit Delta (duke u bazuar ne  te dhenat laboratorike dhe instrumentale)  rezultuan: 2 paciente me cirroze te kompensuar (5.4%), 5 paciente me cirroze te pakompensuar (13.51%) dhe 30 paciente me hepatit kronik Delta (81.08%).
•    Te gjithe pacientet rezultuan HBeAg (antigeni I hershem I virusit B)negative  dhe  anti-HBe pozitive , pra  mbartës të virusit B mutant.
 Rezultate te ngjashme shohim edhe ne një studim te paraqitur nga Basho M. et al ne Revisten Mjekesore mbi seroprevalencen e Hepatitit B ne një grup ushtaresh,  nga ku  pjesa më e madhe e tyre (83.78%) rezultuan te  ishin HBeAg negative dhe anti-HBe pozitive.
Ne momentin e diagnozes na rezultuan 2 paciente ne stadin e cirrozes se kompensuar dhe 5 paciente ne stadin e cirrozes se pakompensuar. Kjo e dhene si dhe fakti qe 30 pacientet e tjere u diagnostikuan ne fazen e hepatitit kronik na terheq vemendjen e te qenit me te kujdesshem apo me alert  ne drejtim te një diagnostikimi sa me te hershem te hepatitit D.
Ne te njëjten kohe  vlerat e transaminazave, tashme ne subjektet ne  stadin e Hepatitit kronik D,  ishin rreth  3-4 fishi I normes. Kjo do te thote se ne ndryshime te tilla te vlerave te transaminazave ne pacientet me hepatit B duhet te kerkojme ne drejtim te një infeksioni te mbishtuar nga virusi D.  
Çdo individ që është HbsAg pozitiv duhet të testohet për antitrupa IgG anti-HDV të paktën një herë. Infeksioni nga HDV duhet të konfirmohet nga detektimi në serum I HDV RNA. Nëse një individ është pozitiv në serum për HDV RNA, indikohet vlerësimi I vazhdueshëm që përfshin stadifikimin dhe ndarjen në grada të sëmundjes hepatike, vëzhgimin për karcinomën hepatocelulare dhe marrjen në konsideratë të trajtimit antiviral.

Pjesa e dyte
 Ne pjesen e dyte te studimit ne beme një krahasim te parametrave laboratorike(vlerave mesatare te tyre) mes pacienteve me Hepatit viral kronik D dhe një grupi pacientesh (40) me hepatit kronik B(te zgjedhur ne menyre te rastesishme) ne momentin e diagnozes.
Ne gjetem qe ne grupin e pacienteve HDV pozitive, nivelet e AST dhe ALT ishin ne menyre sinjifikative me te larta se ato te grupit HDV negative. Konkretisht:  
•    Vlera mesatare e AST ne momentin e diagnozes per grupin me HDV ishte 123.86 +123.666 ; per grupin me HBV : 75.53+58.190. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.017).
•    Vlera mesatare e ALT ne momentin e diagnozes per grupin me HDV  ishte 208.99+144.045; per grupin me HBV rezultoi 135.90+137.384. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001)
Ne menyre te ngjashme një studim ne Kine mbi hepatitin B tregoi qe incidenca dhe mortaliteti ne hepatitet kronike serioze, ne hepatitet e renda dhe cirroze ishin me te larta ne rastin e hepatiteve B me HDV pozitive, krahasuar me ato me serologji negative per HDV. Nivelet e transaminazave ishin gjithashtu me te larta ne grupin me HDV [144].
Keto rezultate qe dolen nga studimi yne shkojne paralel me mendimin e pergjithshem se infeksioni nga virusi D ne pacientet me Hepatit kronik B mund te perkeqesoje dekursin klinik me një avancim te shpejte te semundjes hepatike te dokumentuar me një aktivitet histologjik me te shprehur dhe enzima hepatike te larta.
Megjithate duhet te permendim qe edhe rezultate te kunderta jane publikuar si Zuberi et al., te cilet nuk refrojne asnjë diference sinjifikante mes frekuences dhe stadit te fibrozes mes dy grupeve.
Pavaresisht ndryshimeve sinjifikative ne vlerat mesatare te ALT-ve, ne te njëjtin studim [145].
•    Vlera mesatare e GGT ne momentin e diagnozes per grupin me HDV  ishte 84.8333+66.79343; per grupin me HBV rezultoi 33.3333+29.66866. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
•    Vlera mesatare e FA ne momentin e diagnozes per grupin me HDV  ishte 139.44+81.545; per grupin me HBV rezultoi 73.66+96.346. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
•    Vlera mesatare e bilirubines ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 1.5611+2.45489; per grupin me HBV rezultoi 0.8917+1.28294. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.043).
Sic e shohim vlerat mesatare te  testeve te kolestazas rezultojne ne menyre sinjifikante me te rritura ne grupin e pacienteve  me HDV  sesa ne grupin e pacienteve me HBV. Kjo edhe njëhere mbështët faktin se infeksioni nga HDV është me i ashper se infeksioni qe shkakton HBV i vetem.
•    Vlera mesatare e nivelit te protrombines ne momentin e diagnozes per grupin me HDV  ishte 61.6000+16.01144; per grupin me HBV rezultoi 72.6594+15.93124. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.01).
Rezultatet tregojne se vlera mesatare e nivelit te protrombines është ne menyre sinjifikative me e ulur ne grupin e pare (HDV+) se ne grupin e dyte. Ky ndryshim flet per një renie te fuqise sintetizuese apo funksionale te heparit ne Hepatitet kronike D, me te larte se ne Hepatitet kronike B.
•    Vlera mesatare e albumines ne %ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 56.8813+8.00427; per grupin me HBV rezultoi 61.8800+7.73433. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.038).
•    Vlera mesatare e B- globulines ne %ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 8.5200+1.41431; per grupin me HBV rezultoi 10.3412+2.48012. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.004).
•    Vlera mesatare e Gama- globulines ne %ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 30.6524+24.17006; per grupin me HBV rezultoi 16.4971+4.80291. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
Vlera mesatare e eritrociteve ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 4483636+689523.959; per grupin me HBV rezultoi 4901026+467725.712. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.016).
Vlera mesatare e proteines totale ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 11.6063+14.22554; per grupin me HBV rezultoi 7.7750+0.52771. Ky ndryshim NUK është statistikisht sinjifikant (p=0.212).

•    Vlera mesatare e HDV RNA ne momentin e diagnozes  per grupin me HDV  ishte 8721.93+18338.605; vlera mesatare e HBV-DNA per grupin me HBV rezultoi 745.57+2344.265. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p<0.001).
Nga keto te dhena shohim se kemi te bejme me një suprimim te replikimit te virusit B, nga virusi Delta. Ky suprimim  ndodh ne rastet e mbiinfektimit te hepatiteve kronike B me virusin D, dhe shoqerohet edhe me transaminaza te rritura [38-40].
Ne kete grup pacientesh per te cilin po diskutojme plotesohen te dyja keto kushte, gje qe na ben te mendojme se te gjithe keto raste ishin raste mbiinfektimi.  

Pjesa e tretë

Rezultatet e mjekimi  të të sëmurëve me hepatit kronik D me Interferon të Pegiluar alfa.

Mjekimi i hepatitit D është i vështirë, perderisa deri me sot nuk është arritur një konsensus i plotë për këtë gjë, megjithe konferencat e herëpasherëshme që organizohen vazhdimisht.
Shumë preparate analogësh nukleozidë dhe nukleotidë të përdorura për mjekimin e të sëmurëve me hepatite kronike D nuk kanë qënë të efektshëm.
Eshtë përdorur Famcycloviri  (Yurdaydin 2002), lamivudina (Ëolters 2000; Niro 2005; Yurdaydin 2008; Lau 1999b), Ribavirina (e vetme ose e bashkëshoqëruar me interferonin), por nuk është konstatuar eliminim i HDV RNA (Niro 2006a; Gunsar 2005; Garripoli 1994). Megjithatë, në një studim të kryer te të sëmurët me HBV/HDV/HIV të cilët morën për më shumë se 6 vjet HAART u gjet pakësim i HDV RNA. (Sheldon 2008). Kështu , mjekimi për kohë të gjatë me frenues të polimerazës HBV mund të ketë efekte pozitive në pakësimin e HDV RNA për shkak të pakësimit të nivelit të HBsAg.

ANALOGET NUKLEOZIDE E NUKLEOTIDE
Famcicloviri  (pa efekt)
                                       Yurdaydin et al., Hepatol 2002
Lamivudine  (pa efekt)        
            Ëolters et al., J Viral Hepatitis 2000; Lau et al., Hepatology 1999;
            Niro, Aliment Pharmacol Ther. 2005; Niro et al., J Viral Hepatitis                             2008, Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis 2008
Ribavirina  (pa efekt)     
            Niro et al., Hepatology 2006, Garripoli et al., Liver 1994,
            Gunsar et al., Antiv Therapy 2005
INTERFERONI ALFA
Pergjigje e qëndrueshme në 0-36% të të sëmurëve
Studime të pakta të bazuara në përfundime virologjike.
Mjekimi >12 muaj duhet të merret në konsideratë.    
            Farci et al., NEJM 1994, Di Marco et al., J Viral Hepatitis 1996,                     Niro et al., J Viral Hepatitis 2005; Yurdaydin et al., J Viral Hepatitis                 2008
Mjekimi me IFN me doza të larta shoqërohet me përmirësim të mbijetesës (studime  me numër të vogël rastesh)
            Gunsar et al., Antiv Therapy 2005

Interferoni alfa është përdorur që në vitin 1980 (Rizzetto 1986). Që prej asaj kohe janë bërë shumë studime, me kohëzgjatje të ndryshme, por vlerësimi i efektit të mjekimit nuk ka qënë i njëjtë e në fakt pak sudime janë mbështetur në vlerësimin e HDV RNA në fund të mjekimit (Niro 2005). Në një studim të kryer në Itali, u gjet se dozat e larta të INF e përmirësonin ecurinë e të sëmurëve më hepatite D (Farci 1994; Farci 2004). Kur INF përdoret për kohë më të gjatë se 48 javë, përfundimet e mjekimit (eliminimi i HDV RNA) janë më të mira (Niro 2005). Lau (1999) ka paraqitur një rast i cili u mjekua për 12 vjet me INF, e pas kësaj kohe u negativizua HDV RNA dhe u zhduk HBsAg. Por, dozat e larta të INF tolerohen vetëm nga një pjesë e vogël të sëmurësh (Manns 2006).
Kohët e fundit është përdorur INF i pegiluar alfa, i cili siguron përgjigje të qëndrueshme ne rreth 20% të të sëmurëve (Castelnau 2006; Niro 2006; Erhardt 2006).

Përmbledhje studimesh mjekimi me INF të pegiluar alfa
Castelnau, Gault et al. Hepatology 2006
14 të sëmurë, 12 muaj me PEG-IFN a-2b                         SVR  në 6 të sëmurë (43%)
Niro, Rizzetto et al. Hepatology 2006
38 të sëmurë, 72 javë PEG-IFN a-2b
16 të sëmurë monoterapi                                                             SVR: 8 të sëmurë (21%)
22 të sëmurë + ribavirinë (48 javët e parë)                   Shtimi i Ribavirin nuk kishte efekt
Erhardt, Häussinger et al. Liver Int 2006
12 të sëmurë, 48 javë me PEG-IFN a-2b                               SVR në 2 të sëmurë (17%)
Shtimi në skemën e mjekimit të adefovirit duket se nuk e përmirësoi përgjigjen ndaj mjekimit me Interferon të pëgiluar alfa në të sëmurët me cirrozë të kompensuar D  (Hep-Net International Delta hepatitis Intervention Trial (HIDIT-1), 2004). Kohët e fundit po studiohet bashkëshoqërimi i  PEG-IFN a-2a me tenofovirin, por rezultatet e këtyre studimeve nuk janë publikuar akoma.
    
Ne kete pjese te studimit u ndoqën ndryshimet e vlerave te transaminazave dhe te  HDV RNA , gjate mjekimit me Interferon alfa-2a, për 48 javë e konkretisht ne javen e katërt, dymbëdhjete, njëzet e katert, dyzet e tete, si dhe ne javen e shtatedhjete e dyte ( per te pare pergjigjen e qendrueshme  24 jave pas përfundimit të mjekimit) ne 16 paciente te cilet paten mundesine e trajtimit.

•    Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 ishte 181.55+64.412; ne javen e 4 rezultoi 73.69+31.572. Ky ndryshim ishte i rëndësishëm nga ana statistikore (p=0.001).
•    Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 181.55+64.412; ne javen e 12 rezultoi 62.56+43.179. Ky ndryshim është statistikisht i rëndësishëm (p<0.001).
•    Mesatarja e vlerave te ALT ne momentin 0 rezultoi 186.79+63.049; ne javen e 24 rezultoi 49.67+44.540. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.001).
•    Mesatarja e vlerave te ALT ne javen e 48 rezultoi 114.17+59.347.

 
Diagrama nr 7

•    Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 ishte 88.00+65.663; ne javen e 4 rezultoi 83.19+59.432. Ky ndryshim nuk ishte statistikisht i rëndësishëm (p=0.256).
•    Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 88.00+65.663; ne javen e 12 rezultoi 66.31+33.508. Ky ndryshim NUK është statistikisht sinjifikant (p=0.393).

•    Mesatarja e vlerave te AST ne momentin 0 rezultoi 91.00+66.823; ne javen e 24 rezultoi 55.13+32.089. Ky ndryshim është statistikisht sinjifikant (p=0.05).
•    Mesatarja e vlerave te AST ne javen e 48 rezultoi 54.413+15.584.


 
Diagrama nr 8

Nga keto te dhena shohim se që ne javen e katert te mjekimit u gjet renie sinjifikative e vlerave të ALT , ne ndryshim me vlerat e AST, te cilat kane një renie jo sinjifikative ( krahasuar me vlerat e javes 0).
Edhe pas 12 javësh mjekimi shohim se nuk kemi akoma  renie te konsiderueshme te niveleve te AST, nderkohe qe ALT vazhdon te ulet ne menyre sinjifikante, pavaresisht se ne asnjë nga pacientet nuk u normalizua.
Nga te dhenat e javes se njëzet e katert vihet re ndryshimi sinjifikant ne vlerat e AST. Ne te gjithe pacientet ka renie te AST, por ne asnjë prej tyre nuk ka normalizim.

Nderkohe persa i perket vlerave te ALT , shohim se ato vazhdojne te ulen ndjeshem, por normalizimi i tyre ndodh vetem ne 3 paciente, apo ne 20% te tyre.
Kjo vlere ishte me e ulet se ajo e javes se njëzet e katert, pra AST vazhdon te zbrese me vazhdimin e mjekimit.                                
Ne javen e 48-te shohim se mesatarja e vlerave te ALT peson një rritje krahasuar me ato te javes se njëzet e kater, por ne kete jave ALT u normalizua ne 4 paciente.  
Ndjekja e nivelit të HDVRNA përgjatë mjekimit përbën mënyrën më të mirë të gjykimit të efektit të tij. Kështu, ne vërejtëm se në javen 12, HDV RNA u negativizua në 2 nga 9 të sëmurët(per te cilet kishim te dhena mbi HDV-RNA) tanë (22.2%), ndërsa në 7 te tjeret u pakësua ndjeshem  ( -4.50, -1269.00, -1799.00, -81100.00, -1440.00,  -3160.00, -9280.00).

Sic e shohim efekti i mjekimit ka filluar te ndihet qe ne javen e 12-te.
Në javën e 24 HDVRNA u negativizua në 3 nga 15 të sëmurë (20%), kurse ne 7 te tjere u ul ndjeshem ( -153.40,   -1589.00,   -1799.00,  -1440.00,  -3160.00, -490.00).
Pra ne javen e njëzet e katert te mjekimit na rezulton një pergjigje virologjike ne 20% te rasteve.
Ne një studim te bere ne Rumani dhe te paraqitur nga F.Caruntu et al., efikasiteti i perdorimit te Interferonit te pegiluar alfa 2a në negativizimin e HDV RNA, në fund te javes se njëzet e katert te mjekimit ishte 61.3%, ndërsa normalizimi i  ALT ne 54.8% te tyre.
Në javen e 48të ne gjetëm se HDV RNA ishte negative në 5 të sëmurë (33.3%).     Për të parë përgjigjen biokimike dhe virologjike të qëndrueshme ne i ndoqëm të sëmurët tanë deri në javën  e 72të,  pra edhe 24 jave të tjera pas përfundimit të mjekimit. Riekzaminimi i HDV RNA te këta 5 të sëmurë te të cilët ajo ishte negative në javën 48 tregoi se ky rezultat u ruajt vetëm në 2 prej tyre, pra në javen e 72  pergjigjja e qendrueshme virologjike (SVR) u arrit ne 13.32% të të sëmurëve. Ne një studim francez nga Castelnau et al. ku u përfshine 14 pacientë të cilët u trajtuan për një vit, një SVR (përcaktuar si HDV RNA negative 6 muaj pas trajtimit) u pa në 6 pacientë (43%) [89].                 
Në një studim tjetër, realizuar nga Andreas Erhardt dhe kolegët e tij te cilët aplikuan një protokoll të ngjashëm trajtimi në 12 pacientë, SVR-ja u pa vetëm në  2 pacientë [52]. Në këtë studim rënia e nivelit serik të HDV RNA gjatë 6 muajve të parë të trajtimit dukej se ishtë paralajmëruese për SVR.                                         Një studim i tretë përfshinte 38 pacientë , të cilët të gjithë moren PEG-IFN-α2b për 72 javë [74]. Ne 8 individë (apo 21%) HDV RNA rezultoi negative 24 javë pas përfundimit të mjekimit.                                                 Nga studimi HIDIT-1 [90,91] ku u perfshinë 90 paciente nga Gjermania, Turqia dhe Greqia, te cilet u mjekuan me 180 mikrogram Pef-IFN alfa-2a ne jave per 48 jave, rezultoi se: PEG-IFN-α2a ka një efikasitet antiviral të rëndësishëm kundër HDV në më shumë se 40% të pacientëve, ku në 25% të tyre u pa një pergjigje virologjike e qendrueshme pas 48 javësh trajtimi.                                                Keto të dhena të literaturës përputhen me të dhënat tona, pavarësisht nga numuri i vogël i rasteve, që vihet re ne cdo studim të kryer për hepatitin D. Këto të dhëna vërtetojnë edhe njëherë se mundësitë terapeutike në të sëmurët me hepatite kronike D janë tepër të kufizuara dhe preparati më i efektshëm, Intereroni i pegiluar alfa, siguron negativizim të qëndrueshëm të HDV RNA vetëm në një numër të kufizuar të sëmurësh.
Gjithsesi edhe keta te semure me ngarkesa virale te negativizuara duhet te mbahen nen kontroll, pasi egziston mundesia e riinfektimit me virusin D (pacientet vazhdojne te mbesin hepatopati kronike B). Pergjigjia perfundimtare e vetme virologjike do ishte kur negativizimi I HDV-se do te shoqerohej edhe me negativizimin e HBsAg-se.
Duhet marre ne konsiderate qe HDV varet nga HBsAg dhe jo nga replikimi I HBV, keshtu qe sinteza e tij nuk influencohet nga nivelet e HBV-DNA. Menyra me e mire e ndjekies se efikasitetit te mjekimit është dozimi I HBsAg sasiore. Ne nuk e kishim kete mundesi gjate periudhes se studimit tone.

Me poshte po paraqesim 6 grafike qe tregojne variabilitetin e vlerave te ngarkesave virale pergjate 48 javeve te mjekimit (vetem ne keto paciente kishim te dhena te plota).


 

Diagrama nr 9


Diagrama nr 10

Diagrama nr11

Diagrama nr 12

Diagrama nr 13

Dukuritë anësore:
Mjekimi me Interferon të pegiluar shoqërohet me dukuri të shumta anësore, por ne vërejtëm që ato u toleruan mirë nga të sëmurët tanë. Në tremujorin e parë të mjekimit vërejtëm më shumë temperaturë të lartë,  dhimbje muskulore, dhimbje abdominal, dhimbje koke, nauze, etj.
Efekti anesor më i rende lidhet me problemet e koagulopatise, qe ka te beje me renien e numrit te trombociteve. Ky ishte shkaku qe ne javen e 12-te ne u detyruam ta ndërpresim mjekimin tek një i sëmurë tek i cili numuri i trombociteve ra nën 50 000/mm3.
Në studimin tonë, ne ndoqëm vlerat mesatare të numrit të trombociteve përgjatë mjekimit të cilat paraqiten më poshtë:

•    Mesatarja e vlerave të trombociteve në momentin 0 rezultoi 206250.00+36521,227; ne javen e 4 rezultoi 163049.13+17571.924.
•    Mesatarja e trombociteve në momentin 0 rezultoi 206250; në javen e 12 rezultoi 120666. Ky ndryshim është statistikisht i rëndësishëm (p<0.001).
Sic e shohim që pas katër  javesh  mjekimi fillon rënia e vlerave të trombociteve, dhe ky  ështëe një ndryshim sinjifikant. Një rënie e tillë vazhdoi deri në javën e 12të dhe më pas ne nuk konstatuam rënie të mëtejshme të tyre gje e cila bëri që të sëmurët ta përfundojnë mjekimin deri në javën 48.                  
 
Përfundime.
Nga studimi ynë, bazuar në qëllimet që kishim vënë, përftuam këto rezultate:
•    Prevalenca e Hepatitit viral Delta në vëndin tone rezultoi 9.13%.
•    Prevalenca e Hepatitit viral Delta sipas gjinisë rezultoi:  për femrat 2.22%; për meshkujt 6.91%.
•    Mosha mesatare rezultoi 35.67 vjec, nga ku mosha më e re 18 vjec dhe mosha më e madhe 62 vjec.
•    Incidenca e Hepatitit viral Delta për periudhën 4 vjecare (2007-2011) : I=1.16/100.000
•    Mesatarja vjetore që na flet për numrin e rasteve të reja në një vit: I=0.29/100.000.
•    Në grupin e pacienteve me Hepatit Delta : 5.4% e tyre ishin ne fazen e cirrozës së kompensuar, 13.51% ishin në fazën e cirrozës së pakompensuar dhe 81.08% ne fazen e hepatitit kronik Delta.
•    Të gjithë pacientet e infektuar me virusin e hepatitit Delta rezultuan HBeAg negative dhe anti-HBeAg pozitive, pra mbartes te virusit B mutant.
•    Persa i perket ndikimit që virusi D ka mbi hepatopatite kronike B perftuam këto rezultate:
    Vlerat mesatare te transaminazave (AST dhe ALT), GGT, FA, Gama-globulines dhe bilirubines rezultuan me te rritura ne grupin e pacienteve te infektuar me virusin D, sesa ne hepatopatite kronike B.
    Vlerat mesatare te nivelit te protrombines, dhe albumines rezultuan më të ulura ne grupin me HDV se në grupin me HBV.
    Vlera mesatare e HDV RNA rezultoi me e rritur se vlera mesatare e HBV DNA në pacientet me Hepatit kronik D.
Keto rezultate tregojnë që infeksioni nga virusi D ne pacientet me hepatit kronik B perkeqëson dekursin e semundjes drejt një avancimi më të shpejtë drejt cirrozës. Shohim gjithashtu një suprimim te replikimit te virusit B nga virusi Delta.
•    Përsa i perket mjekimit te Hepatitit kronik D me Interferon te Pegiluar perftuam keto rezultate:
    Një nga 16 pacientet që paten mundesine e trajtimit u perjashtua nga studimi për shkak të efekteve anësore të terapisë (trombocitopenia) në fund të javes se 12-te.
    Pergjigjia biokimike: Në fund të javes së 24-t, ALT u normalizua ne 2 pacientë (13.3%) dhe ne fund te trajtimit, ALT u normalizua ne 4/15 pacientë (26.6%).
    Pergjigjia virologjike: Në fund të javes së 24-t negativizimi i HDV RNA u pa në 20% të pacienteve; dhe në fund të trajtimit pas 48 javesh, HDV RNA u negativizua në  33.3% të pacienteve.
    Të gjithë pacientët patën një  suprimim te HBV DNA në fund të periudhës së ndjekies.  

 Rekomandimet e tanishme dhe opsionet e ardhshme.
Epidemiologjia e HDV në  vendin tonë  po ndryshon dhe kjo falë  punë s së  suksesshme që  po bë het pë r të  mbajtur në n kontroll HBV.
    Edukimi i popullatës, i mjekeve të  familjes si dhe gjithë  punonjësve të  tjerë  të  shë ndetë sisë  pë r kë të  infeksion të  dyfishtë  HBV dhe HDV, ashtu sikurse dhe depistimi dhe vaksinimi për hepatitin B duhet të vazhdojë  të mbetet në fokus.
Për të shmangur infektimin me virusin D ne rekomandojmë:
•    Shmangien  e perdorimit të  një  ageje (shiringe) prej me shumë  se një  personi.
•    Shmangien  e bë rjes së  tatuazheve në  kushte jo higjenike.
•    Shmangien e bë rjes së  pirsing ne kushte jo higjenike.
•    Shmangien e pë rdorimit të  mjeteve të  tualetit personal mes një ri-tjetrit në  familje.
•    Shmangien e seksit te pambrojtur.

Nese infektimi me virusin D ndodh, atë here detyrë  dhe pë rgjegjë si e jona ë shtë  zbulimi sa më  hershë m i patologjisë , me qëllim vlerësimin e situates, fillimin e terapisë dhe ndjekien  e ecurise së semundjes:
    Në  të gjitha rastet e njohura me Hepatite kronike B në cdo rast kur konstatohet ndryshim i vlerave te transaminazave  2-3 fish mbi nivelin e normes, duhet  kë rkuar në drejtim të një infeksioni të mbishtuar nga virusi D ( të testohet I sëmuri për Anti-HDV).  
Nese jemi para një infeksioni akut:
    Duhet të presim për zgjidhje të situates (pastrim të virusit) nga vetë  organizmi, apo te fillojmë terapine antivirale?
Nëse  patologjia përparon drejt kronicitetit atëhere:
    Shumica e udhëzuesve rekomandojnë trajtimin për infeksionin kronik nga HDV me PEG-IFN-α për të paktën 1 vit[97]. Trajtime aftagjata duhen konsideruar nëse pacientët mund të tolerojnë efektet anësore të terapisë, nese ata tregojnë një përgjigje biokimike dhe virologjike ndaj trajtimit, dhe nese janë në risk të lartë për të kaluar në stad terminal klinik. Matja e kinetikës së HDV RNA gjatë trajtimit mund të ndihmojë në identifikimin e pacientëve që nuk i përgjigjen terapisë dhe individëve të cilët mund të përfitojnë nga trajtimi i zgjatur[53].
    Trajtimi me inhibitorët e polimerazës së HBV indikohet vetëm nëse nuk është i mundur trajtimi me IFN dhe nëse shihen nivele të larta të replikimit të HBV. Të dhënat mbi efikasitetin e terapisë kombinuese duke përfshirë IFN dhe inhibitorët e polimerazës së HBV janë të pamjaftueshme; megjithatë, janë parë ulje të mëdha të të niveleve serike të HBsAg gjatë trajtimit me PEG-IFN-α2a plus adefovir dipivoxil [91].
    Studimet duan të optimizojnë efikasitetin e opsioneve të disponueshme terapeutike, për shëmbull, përdorimi afatgjatë i terapisë së kombinuar së PEG-IFN-α2a plus tenofovir. Për më tepër, alternativat e tjera të trajtimit duhen eksploruar. Midis tyre, premtuese mund të jenë inhibitorët e prenilimit[98]. Replikimi I HDV varet nga një proces prenilimi dhe inhibitorët e prenilimit janë zhvilluar tashmë për trajtimin e sëmundjeve malinjë dhe janë parë të jenë të sigurta ne kete drejtim. Mund të jetë me interes të shihet nëse përbërje të tjera me një  efikasitet të lartë antiviral, duke përfshirë nitazoxanidin, janë gjithshtu efektive ndaj HDV. Së fundmi, alternativa të ndryshme të IFN , që përfshijnë IFN-λ janë nën zhvillim klinik dhe duhen ekslopruar për përdorim në pacientët me hepatit D. Nevojiten përpjekje të vazhdueshme për të përmirësuar mundësitë  e trajtimit për hepatitin D, pasi infeksioni nga HDV është një sëmundje gjërësisht e nënvlerësuar me një ngarkesë të madhe  shëndetesore në disa vende.


Referencat:

[1] Rizzeto,M. et al. Immunofluorescence detection of a neë antigen-antibody system(delta/anti-delta)associated to hepatits B virus in liver and in serum of HBsAG carriers.Gut 81,997-1003(1997).
[2] Rizzeto,M. et al. Incidence and significance of antibodies to delta antigen in hepatitis B virus infection. Lancet 2,986-990(1979).
[3] Rizzeto,M.et al. delta Agent:association of delta antigen ëith hepatitis B surface antigen and RNA in serum of delta-infected chimimpanzees.Proc.Nalt Acad.sci.USA 77,6124-6128(1980). [4]-Taylor, J. M. Hepatitis Delta Virus, Virologji 344, 71-76 (2006)
[5] Radjef, N et al Molecular Phylogenetic analyses indicate a ëide and ancient radiation of African hepatitis delta virus suggesting a delta virus genus o at least seven major clades J.Virol. 78. 2537-2544
[6] Makuëa, M. et al, Prevalence and genetic diversity of hepatitis B and delta virusis in pregnant ëomen in Gabon: molecular evidence that hepatitis delta virus clade 8 originates from. .J.Clin. Microbiol. 46, 754-756 (2008)
[7] Makuëa,M.et al. Prevalence and molecular diversity of hepatitis bvirus and hepatitis deltavirus in urban and rural populations in notherb Gabon in central Africa.J.Clin.Microbiol.47,2265-2268(2009).
[8]  Su,C.Ë.et  al.Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated ëith outcomes of chronic hepatitis D patients.Gastroenterology  130,1625-1635(2006).
 [9] Niro,G. A. at al Intrafamilial transmission of Delta Hepatitis virus; molecular evidence.J. Hepatol. 30, 564 569 (1999)
[10] Ëedemeyer,H.,heidrich,B.& Manns,M.P. Hepatitis D virus infection-not a vanishing disease in Europe!Hepatology 45,1331-1332(2007).
[11] Gaeta, G B et al, Chronic Hepatitis D: a vanishing disease? An Italian multicenter study, Hepatology 32, 824-827 (2000)
[12] Hadziyannis, S. J. Revieë hepatitis delte, J. Gastroenterol. Hepatol. 12 , 289-298 (1997)
[13] Ferci, P. Delta Hepatitis: an update J. Hepatol 39 S212 S219 (2003)
[14] Degertekin,H.,Yalcin,K.,Yakut,M.& Yurdaydin,C.seropositivity for delta hepatitis B and liver cirrohosis in turkey:a meta-analysis.Liver Int.28,494-498(2008).
[15] Tsatsralt-Od,B. Et al.High prevalence of dual or triple infection of hepatitis B,C, and delta viruses among patients ëith chronic liver disease in Mongolia.J.Med.Virol.77,491-499(2005).
[16] Erhardt,A.et al.Socioepidemiological data on hepatitis delta in a German university clinic-increase in patients prom esatern Europe and the former Soviet Union .Z.Gastroenterol,41,523-526(2003)
[17] Cross,T.J.et al.The encresing prevalence of hepatitis delta virus(HDV)infection in South London,J.Med.Virol.80,277-282(2008).
[18] Le Gal,F.et al.Reply to”Ëedemeyer  et al.,Hepatitis D-Not a vanishing disease”.Hepatology 45,1332-1333(2007).
[19] Mele,A.et al.Acute hepatitis delta virus infection in italy:incidence and risk factors after the introduction of the universal anti-hepatitis B vaccination campaign.Clin.Infect.Dis 44,e17-e24(2007).
[20] Weisfuse,I.B.et al.Delta hepatitis in homosexual men in United States.Hepatology9,872-874(1993).
[21] Troisi,C.L. et al.A multicenter study of viral hepatitis in United States hemophilic population.Blood 81,412-418(1993)
[22]  Troisi, C.L.et al. A multicenter study of viral hepatitis in a United States hemophilic population Blood 81, 412-418 (1993)
[23.Hershow,R.C. et al.Hepatitis D virus infection in Illinois state facilities for the developmentally disabled.Epidemiology and clinical manifestions.Ann.Intern.Med.110,779-785(1989).
[24] Parana,R.et al.HDV genotypes in the Ëestern Brazilian Amazon region: a preliminary report.Am.J.Trop.Med.Hyg.75,475-479(2006).
[25] Dimitrakakis,M.& Gust,I.HDV infection in the Ëesterb Pacific region.Prog.Clin.Biol.Res.364,89-96(1991).
[26] Nunes,H.M.,Monteiro,M.R.&Soares,M.C.[Prevalence of hepatitis B and serological markers in the Parakana,Apytereëa Indian Reservation,Para State,Brazil].Cad.saude Publica 23,2756-2766(2007).
[27] Viana,S.,Parana,R.,Moreira,R.c.,Compri,A.P.&Macedo,V.High prevalence of hepatitis B virus  and hepatitis D virus  in the ëestern Brazilian Amazon.Am.J.Trop.Med.Hyg.73,808-814(2005).
[28] Nakano, T. et al Charactezion of Hepatitis D virus genotype 3 among Indians in Venezuela J. Gen. Virol. 82. 2183-2189 (2001)
[29] Zachou,K.et al.significance of HDV-RNA and HbsAg levels in delta hepatitis:first data of the HEP-NET/Inetrnational Trial.J.hepatol.44(Suppl.2),S178(2006).
[30]  Zachou,K.et al.Quantitative HbsAg and HDV-RNA levels in chronic delta hepatitis .Liver Int.doi:10.1111/j.1478-3231.2009.02140.x
[31] Nissini, R. et al Human CD4 + T cell response to hepatitis delta virus: identification of multiples epitope and characterization of T- helper cytokine profiles. J. Virol. 71, 2241-2251 (1997).
[32] Aslan,N.et al.Analysis and function of delta-hepatitis virus-specific cellular immune responses.J.Hepatol.38,15-16(2003).
[33] Huang,Y.H.,Tao,M.H.,Hu,C.P.,Syu,Ë.J.&Ëu,J.C.Identification of novel HLA-A*0201-restricted CD8+ T-cell epitopes on hepatitis delta virus.J.Gen.Virol.85,3089-3098(2004).
[34] Aslan,N.et alCytotoxic CD4T cells in viral hepatitis.J.Viral Hepat.13,505-514(2006).
[35] Wedemeyer,H.Et al.Differential cytokine pattern of HDV-specific cellular immune responses distinguishes  treatment responder and nonresponder to peg-IFN alpha-2a treatment:Results from the HEP-NET/international HIDIT-1 study.J,Hepatol.46(Suppl.),S13-S14(2007).
[36] Pugnale,P.,Pazienza,V.,Guilloux,K.&Negro,F.Hepatitis delta virus inhibits alpha interferon signaling.Hepatology 43,100-107(2006).
[37] Raimondo,G.et al.Role of hepatitis B,C and D viruses in dual and triple infection:influence of viral genotypes and hepatitis B precore and basal core promoter mutations on viral replicative interference.Hepatology 34,404-410(2001).
[38] Jardi, J et al Role of hepatitis B, C and D virusis in dual and triple infection. Hepatology 34, 404-410 (2001)
[39] Sagnelli, E. et al. Virological and clinical expressions of reciprocal inhibitory effect of hepatitis B , C and delta virusis in patients ëith chronic hepatitis. Hepatology 32, 1106-1110 (2000)
[40] Colombo, P. et al Smouldering Hepatitis B virus in patients ëith chronic liver disease and hepatitis delta virus superinfection. J. Hepatol. 12. 64-69 (1991)
[41] Wu,J.C.et al.Production of hepatitis delta virus and suppression of helper hepatitis B virus in a human hepatoma cell line.J.Virol.65,1099-1104(1991).
[42] Williams,V.et al.Hepatitis delta virus proteins repress hepatits B virus enhancers and acivate the alpha/beta interferon-inducible MxA gene.J.Gen.Virol.90,2759-2767(2009).
[43] Heidrich,B et al.Virological and clinical characteristics of delta hepatitits in Central Europe.J.Viral Hepat.doi:10.1111/j.1365-2893.2009.01144.x
[44] European Association For the Study Of The Liver EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatits B.J.Hepatol.50,227-242(2009).
[45] Wursthorn,K.Manns,M.P.&Ëedemeyer,H.Natural history:the impotance of viral load,liver damage and HCC.Best Pract.Res.Clin.Gastroenterol.22,1063-1079(2008).
[46] Chen,C.J.Yang,H.I& lloeje,U.H.Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B.Hepatology 49(Suppl.1),S72-S84(2009).
[47] Rizzetto,M.Hepatitis D:thirty years after.J.Hepatol.50,1043-1050(2009).
[48] Wedemeyer,H.et al.Infection ëith multiple hepatitis viruses:Evidence for suppression of HCV replication by HDV and HBV.Hepatology 34,223A(2001).
[49] Deterding,K.et al Clearance of chronic HCV infection during acute delta hepatitis.Infection 37,159-162(2009).
[50] Wedemeyer, H. and Yurdaydin, C. Delta hepatitis, in Handbuch Hepatitis B, Diagnostik, Verlauf Therapie (ed. Tillman, H. L.) 296 (Uni-Med Breman, 2007)
[51]  Mederacke, I. et al,  earlu HDV RNA kinetics after liver transplation. Hepatology 50, 507 (2009)
[52]  Erhardt,A,et al, Treatment of Chronic Delta Hepatitis ëith lamividine vs Lamivudine+ Interferon vs interferon. J.Viral hepat. 15. 314-321(2008)
[53]  Yurdaydin , C, at al. Treatment of Chronic Delta Hepatitis ëith Lamivudine +Interferon vs Interferon . J. Viral Hepat. 15,314-321(2008)
[54] Boyd,A.et al.Longitudinal evaluation of viral ineractions in treated HIV-hepatitis B co-infected patients ëith additional hepatitis C and D virus.J.Viral Hepat.doi:10.1111/.j.1365-2893.2009.01153x.
[55] Casteram,L.,Forns,X.&Alberti,A.Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography.J.Hepatol.48,835-847(2008).
[56] Mederacke,I.et al.Food intake increases liver stiffness in patiens ëith chronic or resolved hepatitis C virus Infection.Liver Int.29,1500-1506(2009).
[57] Wai,C.T. et al.A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients ëith chronic hepatits C.Hepatology 38.518-526(2003).
[58] Rizzeto, M. Hepatitis D, virology clinical and epidemiological aspects. Acta gastroenterol. Belg. 63, 221-224 (2000)
[59] Dienes, H.P. Purcell, R. H.Popper, H. and Ponzetto, A. The significance of infections of tëo tipes of viral hepatitis demonstrated by histological features in chimpanzees. J. Hepatol 10, 77-84 (1990)
[60] Casey,J.L.et al.Hepatitis B virus(HBV)/hepatitis D virus(HDV) coinfection in outbreaks of acute hepatitis in the Peruvian Amason basin:the roles of HDV genotype III and HBV genotype F.J.Ifect Dis.174,920-926(1996).
[61] Flodgren,E. Et al.Recent high incidence of fulminant hepatitis in Samara,Russia:molecular analysis of prevailing hepatits  B and D virus strains.J.Clin.Microbiol.38,3311-3316(2000).
[62] Tsatsralt-Od,B.et al.Infection ëith hepatitis A,B,C and delta viruses among patients ëith acute hepatitis in Mongolia.J.Med.Virol.78,542-550(2006).
[63] Fattovich, G. et al Influence of viral hepatitis D infection on progression to cirrhosis in chronic hepatitis type B. J. Infec. Dis 155, 9310935 (1987)
[64] Uzunalimoglu, O. et al Risk factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Dig. Dis.Sci. 46, 1022-1028 (2001).
[65] Yudaydin,C.Delta hepatitis in Turkey:decreasing but not vanishing and still of concern.Turk.J.Gastroenterol.17,74-75(2006).
[66] Romeo,R.et al.A 28-year study of the course of hepatits delta infection:a risk factor for cirrhosis and hepatocellular carcinoma.Gastroenterelogy 136,1629-1638(2009).
[67] Castellares,C.et al.Cirrhosis in HIV-infected patients:prevalence,aetiology and clinical outcome.J.Viral Hepat.15,165-172(2008).
[68] Sheng,Ë.H.et al.Impact of hepatits D virus infection on long term outcomes of patients ëith hepatits B virus and HIV coinfection in the era of hihly active antiretroviral therapy:a matched cohort study.Clin.Infect.Dis.44,988-995(2007).
[69]  Ëedemeyer, H. et al. Famciclovir treatment of chronic hepatitis B in heart transplant recipients: prospective trial. Transplantation 68, 1503-1511 (1999).
[70]  Yurdaydin , C, at al Famciclovir treatment of Chronic Delta Hepatitis. J Hepatol. 37,266-271(2002)
 [71]  Wolters , LM at al, Lamivudine-High Dose interferon combination Therapy for Chronic Hepatitis B patients co-infected ëith Hepatitis D virus.J.Viral. Hepat. 7,428-434 (2000)
[72]  Niro. G.A. et al Lamivudine therapy in chronic Delta Hepatitis , a multicenter randomized –controlled pilot study. Aliment. Pharmacol. Ther.22, 227-232 (2005)
[73]  Lau. D. T. et al Lamivudine for chronic Delta hepatitis, Hepatology 30, 546-549 (1999)
[74]  Niro. G. A. et al Pegylated interferon alpha -2b as monotherapy or in combination ëith ribavirin in chronic hepatitis delta, Hepatology 44. 713-720 (2006)
[75]  Gunsar, F. et al Tëo year interferon Therapy ëith or ëithout ribavirin in chronic Delta Hepatitis. Antivir. Ther. 10 . 721-726 (2005)
[76]  Garripoli . A et al Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: a pilot study. Liver  14, 154-157 (1994)
[77]  Sheldon. J. et al. Does treatment of hepatitia B virus reduce hepatitis D virus replication in HIV-HBV-NDV co-infected patients? Antivir.Ther. 13, 97-102, (2008)
[78]  Casey. J. et al Clevudine inhibits hepatitis delta virus viremia; a pilot study of chronically infected ëoodchucks. Antimicrob. Agents Chemother.49, 4396-4399, (2005)
[79]  Seok, J. I. et al Long term therapy ëith clevudine for chronic hepatitis B can be associated ëith miopathy  . Hepatology 49. 2080-2086 (2009)
[80]  Doo. E. and Liang T. J. molecular anatomy and phatophysiologic implications of drug resistance in hepatitis D virus infection. Gastroenterology 120, 1000-1008 (2001)
[81]  Vietheer, P. T. Netter, H. J. Sozzi, T and Bartholomeusz, A. Failure of lamivudine resistant rtM2041 hepatitis B virus mutants to efficiently support hepatitis delta virus secretion. J. Virol. 79. 6570-6573 (2005)
[82]  Blanchet, M. and Sureau, C Analysis of the citosolic domains of the hepatitis B virus envelope protein for their function in viral particle assembly and infectivity. J. Virol. 80, 11935-11945 (2006)
[83]  Rizzetto, M. et al Treatment of chronic delta hepatitis ëith alpha 2 recombinant interferon J. Hepatol. 3, S229-S233 (1936)
[84]  Niro, G. A. , Rossina, F. and Rizzeto, M. Treatment of hepatitis D. J.viral  Hepatol 12, 2-9 (2005).
[85]  Farci, P et al  Treatment of chronic hepatitis D ëith interferon alpha 2a. N. Engl. J. Med. 330, 88---94 (1994)
[86]  Farci, P et al Long term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D regression of advanced hepatic fibrosis Gastroenterology, 126, 1740-1749 (2004)
[87]  Lau, D. T., Kleiner, D. E.  Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alpha therapy. Gastroenterology 117, 1229-1233 (1999),
[88]   Manns,M,P.,WËedemeyer ,H& Cornberg,M Treating viral hepatitis C:efficacy,side effects,and complications. Gut 55,1350-1359(2006)
 [89]  Casteinau,C.et al Efficacy of peginterferon alpha-2b in chronic hepatitis delta:relevance of quantativeRT-PCR for folloë up.Hepatology 44,728-735(2006)
 [90]  Yuardaydin,c.et al. A multicenter randomized study comparing the efficacy of pegylated interferon –alfa -2a plus adevovir dipivoxil vs. pegylated interferon –alfa -2a plus placebo vs  adevovir dipivoxil for the treatment  of chronic delta hepatitis: The hep-net/international delta  hepatitis intervention trial(HID-IT). Hepatology  44, 230A(2006)
[91]   Ëedemeyer,H. et al 72 ëeek data of the comparing peginterferon alpha-2a plus adefovir vs. peginterferon alpha-2a plus placebo vs. adefovir in chronic delta hepatitis,. J.Hepatol. 46(Suppl.), S4(2007)
[92]  Manessis, E. K. et al Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels. . Antivir, Ther. 12, 381-388 (2007)
[93]  Ëedemeyer, H. et al 72 ëeek data of the HIDIT 1 trial . . J. Hepatol. 46. S4 (2007)
[94]  Yurdaydin, C. et al. A multicenter randomized study  comparing the efficacy of pegylated interferon alfa 2a plus adefovir dipivoxil vs. . . . ;the hep-net/ international delta hepatitis intervention trial (HID-IT). Hepatology 44, 230A (2006)
[95]  Rosenau,J,et al. HBsag level at a time of liver transplantation determines HBsAg decrease and anti-HBs increase and affect HBVDNA decrease during early imunoglobulie administration. J. Hepatol .46,635-644(2007)
 [96]  Smedile,A. et al.Hepatitis D viremia folloëing orthotopic liver transplantation  involves a typical HDV viron ëith hepatitis B surface antigen envelope. Hepatology 27. 1723-1729(1998)
[97]  Cornberg, M et al. prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis B virus(HBV) infection: the German guidelines for the management of the HBV infection. Z.Gastroenterol.45.1281-1328(2007)
[98]  Bordier, b B et al In vivo antiviral efficacy of prenylation inhibitiors against hepatitis delta virus .J.Clinic .Invs 112, 407-414(2003)
[99] Rosina, F., Pintus, C., Meschievitz, C. & Rizzetto, M. A randomized controlled trial of a 12. Month course of recombinant human interferon-alpha in chronic delta (type D) hepatitis: a multicenter italian study. Hepatology 13. 1052-1056 (1991).


[100] Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O,Trepo C, Bonino F, et al. Immunofluotescence detection of        a neë antigen-antibody system (delta/anti-delta) associeted ëith hepatits B virus in liver and in serum of HbsAg carriers. Gut 1977;18:997-1003.
[101] Rizzetto M, Hoyer B, Canese MG, Shih JËK,Prucell RH, Gerin JL. Delta antigen: the asociation of delta antigen ëith hepatits B surface antigen and ribonucleic acid in the serum of delta infected chimpanzees.Proc Nalt Acad Sci Neë York 1980;77:6124-6128.
[102] Rizzetto M, Canese MG, Gerin JL, London ËT, Sly LD,Purcell RH. Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. J Infect Dis 1980;141:590-602.
[103] Rizzetto M, Verme G. Delta hepatits. J Hepatol 1985;1:187-193.
[104] Branch AD, Benefeld BJ, Baroudy BM,Ëells FV, Gerin JL, Robertson HD. An ultraviolet-sensitive RNA structural element in a viroid-like domain of the hepatitis delta virus. Science 1989;243:649-652.
[105] Ferre-D’Amare AR,Zhou K, Doudna JA. Crystal structure of a hepatitis delta virus ribozyme. Nature 1998;395:567-574.
[106] Been MD. HDV ribozymes. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:47-65.
[107] Nakano S,Chadalavada DM,Bevilacqua PC. General acid-base catalysis in the mechanism of a hepatits delta virus. Science 2000;287:1493-1497.
[108] Tsagris EM, Martinez de Alba AE, Gozmanova M, Kalantidis K. Viroids. Cell Microbiol 2008;10:2168-2179.
[109] Salehi-Ashtiani K, Luptak A, Litovchick A, Szostak JË. A genome ëide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene.Science 2006;313:1788-1792.
[110] Brazas R, Ganem D. A cellualr homolg of hepatits delta antigen: implications por viral replication and evolution. Science 1996;274:90-94.
[111] Taylor JM. Structure and replication of hepatits delta virus RNA. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:1-23.
[112] Lai MM. RNA replication ëithout RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatits delta virus. J Virol 2005;79:7951-7958.
[113] Fu TB,, Taylor J. the RNAs of hepatits delta virus are coped by RNA polymerase II in nuclear homogenates. J Virol 1993;67:6965-6972.
[114] Kuo MY, Chao M, Taylor J. Initation of replication of the human hepatits  delta virus genome from cloned DNA: role of delta antigen. J Virol 1989;63:1945-2950.
[115] Chang J, Sigal LJ, Lerro A, Tayler J. Replication of the human hepatits delta virus genome in initiated in mouse hepatocytes folloëing intravenous injëction of naked DNA or RNA sequences. J Virol 2001;75:3469-3473.
[116] Liu  YT,Brazas R, Ganem D. efficient hepatits delta virus RNA replication in avian cells requires a permissive factor(s) from mammalian cells.J Virol 2001;75:7489-7493.
[117] Sureau C. The role of the HBV envelope proteins in the HDV replication cycle. Curr  Top Microbiol Immunol 2006;307:113-131.
[118] Ëang CJ, Chen PJ, Ëu JC, Patel D,Chen DS.Small-from hepatits B surface antigen is sufficient to help the assembly of hepatits delta virus-like particles. J Virol 1991;65:6630-6636.
[119] Sureau C, Guerra B, Lanford RE. Role of the large hepatitis B virus envelope proytein in infectivity of the hepatits delta virion. J Virol 2005;79:366-372.
[120] Barrera A, Guerra B, Notvall L, Lanford RE. Mapping of the hepatits B virus pre-S1 domain involved in receptor recognition . J Virol 2005;79:9786-9798.
 [121]Chang  J,Nie X, Chang HE, Han Z, Taylor J. Transcription of hepatits delta virus RNA by RNA polymerase II. J Virol 2008;82:1118-1127.
[122] Greco-Stewart VS, Miron P, Abrahem  A,Pelchat M. The human RNA polymerase II interacts ëith terminal stem-loop regions of the hepatits delta virus RNA genome . Virology 2007;357:68-78.
[123] Yamaguchi Y, Mura T, Chanarat S,Okamoto S ,Handa H. Hepatitis delta antigen binds to the clamp of RNA polymerase II and affects transcriptional fidelity. Genes Cells 2007;12:863-875.
[124] Lazinski DË, Taylor JM. Realating structure to function in the hepatits delta virus antigen. J Virol 1993;67:2672-2680.
[125] Rozzelle Jr JE, Ëang JG, Ëagner DS, Erickson BË, Lemon SM. Self-association of a synthetic peptide from the N-terminus of the hepatits delta protein into an immunoreactive  alpha-helical multimer. Proc Nalt Acad Sci USA 1995;92:382-386.
[126] Xia YP ,Yeh CT, Ou JH, Lai MM. Characterization of nuclear trageting signal of hepatits delta antigen: nuclear transport as a protein complex. J Virol 1992;66:914-921.
[127] Casey JL. RNA editing in hepatits delta virus. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:67-89.
 [128] Huang  ËH,Chen CË,Ëu HL,Chen PJ. Post-translational modification of delta antigen of hepatits D virus. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:91-112.
[129] Mu JJ, Ëu HL, Chiang BL, Chang RP, Chen DS, Chen PJ.Characterization of the phosphorylated forms and phosphorylated residues of hepatitis delta virus delta antigen .J Virol 199;73:10540-10545.
[130] Chen YS, Huang ËH, Hong  SY,Tsay YG,Chen PJ.ERK1/2-mediated phosphorylation of small hepatits delta antigen at serine 177 enhances hepatitis delta antigenomic RNA replication. J  Virol 2008;82:9345-9358.
[131] Tseng CH, Jeng KS, Lai MM. Transcription of subgenomic mRNA of hepatitis delta requires a modified hepatitis delta antigen that is distinct from antigenomic RNA synthesis . J Virol 2008;82:9409-9416.
[132] Li YJ,Stallcuo MR, Lai MM. Hepatitis delta virus antigen is methylated at arginine residues, and methylation regulates subcellular localization and RNA replication. J Virol 2004;78:13325-133334.
[133] Glenn JS, Ëatson JA, Havel CM,White JM. Identification of a prenylation site in delta virus large antigen. Science 1992;256:1331-1333.
[134] Lee CZ, Sheu JC. Histone H1 e interacts ëith small hepatitis delta antigen and affects hepatitis delta virus replication. Virology 2008;375:197-204.
[135] Huang ËH, Chen YS, Chen PJ. Nucleolar targeting of hepatitis delata antigen abolishes its ability to initiate  antigenomic RNA replication. J Virol 2008;82:692-699.
[136] Huang ËH, Mai RT, Lee YH. Transcription factor YY1 and its associated acetyltransferases CBP and p300 interact ëith hepatitis delta antigens and modulate hepatitis delta virus RNA replication. J Virol 2008;82:7313-7324.
[137] O’Malley B, Lazinski DË. Roles of carboxyl-terminal and farnesylated residues in the functions of the large hepatitis delta antigen. J Virol 2005;79:1142-1153.
[138] Choi SH, Jeong SH, Hëang SB, Large hepatitis delta antigen modulates transforming  grouth factor-beta signaling cascades: implication of hepatitis delta virus-induced liver fibrosis. Gastro-enterology 2007; 132:343-57 [100] Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O,Trepo C, Bonino F, et al. Immunofluotescence detection of        a neë antigen-antibody system (delta/anti-delta) associeted ëith hepatits B virus in liver and in serum of HbsAg carriers. Gut 1977;18:997-1003.
[101] Rizzetto M, Hoyer B, Canese MG, Shih JËK,Prucell RH, Gerin JL. Delta antigen: the asociation of delta antigen ëith hepatits B surface antigen and ribonucleic acid in the serum of delta infected chimpanzees.Proc Nalt Acad Sci Neë York 1980;77:6124-6128.
[102] Rizzetto M, Canese MG, Gerin JL, London ËT, Sly LD,Purcell RH. Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees. J Infect Dis 1980;141:590-602.
[103] Rizzetto M, Verme G. Delta hepatits. J Hepatol 1985;1:187-193.
[104] Branch AD, Benefeld BJ, Baroudy BM,Ëells FV, Gerin JL, Robertson HD. An ultraviolet-sensitive RNA structural element in a viroid-like domain of the hepatitis delta virus. Science 1989;243:649-652.
[105] Ferre-D’Amare AR,Zhou K, Doudna JA. Crystal structure of a hepatitis delta virus ribozyme. Nature 1998;395:567-574.
[106] Been MD. HDV ribozymes. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:47-65.
[107] Nakano S,Chadalavada DM,Bevilacqua PC. General acid-base catalysis in the mechanism of a hepatits delta virus. Science 2000;287:1493-1497.
[108] Tsagris EM, Martinez de Alba AE, Gozmanova M, Kalantidis K. Viroids. Cell Microbiol 2008;10:2168-2179.
[109] Salehi-Ashtiani K, Luptak A, Litovchick A, Szostak JË. A genome ëide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene.Science 2006;313:1788-1792.
[110] Brazas R, Ganem D. A cellualr homolg of hepatits delta antigen: implications por viral replication and evolution. Science 1996;274:90-94.
[111] Taylor JM. Structure and replication of hepatits delta virus RNA. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:1-23.
[112] Lai MM. RNA replication ëithout RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatits delta virus. J Virol 2005;79:7951-7958.
[113] Fu TB,, Taylor J. the RNAs of hepatits delta virus are coped by RNA polymerase II in nuclear homogenates. J Virol 1993;67:6965-6972.
[114] Kuo MY, Chao M, Taylor J. Initation of replication of the human hepatits  delta virus genome from cloned DNA: role of delta antigen. J Virol 1989;63:1945-2950.
[115] Chang J, Sigal LJ, Lerro A, Tayler J. Replication of the human hepatits delta virus genome in initiated in mouse hepatocytes folloëing intravenous injëction of naked DNA or RNA sequences. J Virol 2001;75:3469-3473.
[116] Liu  YT,Brazas R, Ganem D. efficient hepatits delta virus RNA replication in avian cells requires a permissive factor(s) from mammalian cells.J Virol 2001;75:7489-7493.
[117] Sureau C. The role of the HBV envelope proteins in the HDV replication cycle. Curr  Top Microbiol Immunol 2006;307:113-131.
[118] Wang CJ, Chen PJ, Ëu JC, Patel D,Chen DS.Small-from hepatits B surface antigen is sufficient to help the assembly of hepatits delta virus-like particles. J Virol 1991;65:6630-6636.
[119] Sureau C, Guerra B, Lanford RE. Role of the large hepatitis B virus envelope proytein in infectivity of the hepatits delta virion. J Virol 2005;79:366-372.
[120] Barrera A, Guerra B, Notvall L, Lanford RE. Mapping of the hepatits B virus pre-S1 domain involved in receptor recognition . J Virol 2005;79:9786-9798.
 [121]Chang  J,Nie X, Chang HE, Han Z, Taylor J. Transcription of hepatits delta virus RNA by RNA polymerase II. J Virol 2008;82:1118-1127.
[122] Greco-Steëart VS, Miron P, Abrahem  A,Pelchat M. The human RNA polymerase II interacts ëith terminal stem-loop regions of the hepatits delta virus RNA genome . Virology 2007;357:68-78.
[123] Yamaguchi Y, Mura T, Chanarat S,Okamoto S ,Handa H. Hepatitis delta antigen binds to the clamp of RNA polymerase II and affects transcriptional fidelity. Genes Cells 2007;12:863-875.
[124] Lazinski DË, Taylor JM. Realating structure to function in the hepatits delta virus antigen. J Virol 1993;67:2672-2680.
[125] Rozzelle Jr JE, Ëang JG, Ëagner DS, Erickson BË, Lemon SM. Self-association of a synthetic peptide from the N-terminus of the hepatits delta protein into an immunoreactive  alpha-helical multimer. Proc Nalt Acad Sci USA 1995;92:382-386.
[126] Xia YP ,Yeh CT, Ou JH, Lai MM. Characterization of nuclear trageting signal of hepatits delta antigen: nuclear transport as a protein complex. J Virol 1992;66:914-921.
[127] Casey JL. RNA editing in hepatits delta virus. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:67-89.
 [128] Huang  ËH,Chen CË,Ëu HL,Chen PJ. Post-translational modification of delta antigen of hepatits D virus. Curr Top Microbiol Immunol 2006;307:91-112.
[129] Mu JJ, Ëu HL, Chiang BL, Chang RP, Chen DS, Chen PJ.Characterization of the phosphorylated forms and phosphorylated residues of hepatitis delta virus delta antigen .J Virol 199;73:10540-10545.
[130] Chen YS, Huang ËH, Hong  SY,Tsay YG,Chen PJ.ERK1/2-mediated phosphorylation of small hepatits delta antigen at serine 177 enhances hepatitis delta antigenomic RNA replication. J  Virol 2008;82:9345-9358.
[131] Tseng CH, Jeng KS, Lai MM. Transcription of subgenomic mRNA of hepatitis delta requires a modified hepatitis delta antigen that is distinct from antigenomic RNA synthesis . J Virol 2008;82:9409-9416.
[132] Li YJ,Stallcuo MR, Lai MM. Hepatitis delta virus antigen is methylated at arginine residues, and methylation regulates subcellular localization and RNA replication. J Virol 2004;78:13325-133334.
[133] Glenn JS, Ëatson JA, Havel CM,Ëhite JM. Identification of a prenylation site in delta virus large antigen. Science 1992;256:1331-1333.
[134] Lee CZ, Sheu JC. Histone H1 e interacts ëith small hepatitis delta antigen and affects hepatitis delta virus replication. Virology 2008;375:197-204.
[135] Huang WH, Chen YS, Chen PJ. Nucleolar targeting of hepatitis delata antigen abolishes its ability to initiate  antigenomic RNA replication. J Virol 2008;82:692-699.
[136] Huang WH, Mai RT, Lee YH. Transcription factor YY1 and its associated acetyltransferases CBP and p300 interact ëith hepatitis delta antigens and modulate hepatitis delta virus RNA replication. J Virol 2008;82:7313-7324.
[137] O’Malley B, Lazinski DË. Roles of carboxyl-terminal and farnesylated residues in the functions of the large hepatitis delta antigen. J Virol 2005;79:1142-1153.
[138] Choi SH, Jeong SH, Hëang SB, Large hepatitis delta antigen modulates transforming  grouth factor-beta signaling cascades: implication of hepatitis delta virus-induced liver fibrosis. Gastro-enterology 2007; 132:343-57

BETIMI I HIPOKRATIT

Betohem për emër të Apollos mjekut, të Asklepiusit dhe Higjeas e Panaceas, e për emër të të gjitha perëndive dhe perëndeshave, që do të jenë dëshmitarë të mij, se do ta përmbush sipas aftësive dhe gjykimit tim, këtë betim dhe detyrim; Se do ta trajtoj atë që më mësoi Artin e mjekësisë, si të jetë prindi im, dhe do të kaloj jetën time me të, dhe do ta ndihmoj në pastë nevojë; pasardhësit e tij do të jenë për mua vëllezër dhe atyre do t’ua mësoj Artin e mjekësisë, nëse do ta duan këtë gjë, pa pagesë dhe pa shpërblim; Se do ta ofroj diturinë që kam mbi Artin e mjekësisë si mësues dhe edukator i rregullt e përmes të gjitha mënyrave të tjera të të mësuarit, për bijtë e mij, për bijtë e mësuesve të mij, si edhe për nxënësit që pranohen me marrëveshje dhe nën betim sipas Ligjit të mjekësisë; por askujt tjetër ... Read more ...

hipokratit