Doktoratura
DR. VALBONA DURAJ
TEMA: INCIDENCA E ARTRITIT REUMATOID NË RRETHIN E TIRANËS
Ky studim ofron evidencë të re dhe shumë të rëndësishme mbi etiologjinë e artritit reumatoid në vendin tonë. Në mënyrë specifike, punimi aktual ofron një panoramë të detajuar të shpeshtësisë dhe shpërndarjes së artritit reumatoid në popullatën e rrethit të Tiranës.
Punimi aktual përcakton qartë disa nga faktorët madhorë të rriskut për zhvillimin e artritit reumatoid në popullatën Shqiptare. Të kuptuarit se cili faktor ambiental mund të ndikojë në proçeset imune fillestare që nxisin zhvillimin e sëmundjes, kronicitetit e saj dhe ko-morbiditetet që shoqërojnë artritin reumatoid, kanë një rëndësi themelore për çdo përpjekje që bëhet në drejtim të parandalimit të kësaj sëmundjeje dhe të gjitha pasojave të saj.
Në këtë drejtim, janë bërë përparime të vogla pasi shumë pak burime ka në këtë fushë të Reumatologjisë. Është vlerësuar se rreth 20% deri në 25% e rasteve me artrit reumatoid nuk do të ndodhnin nëse nuk do të ekzistonte duhani. Prandaj, duhet punuar në luftën kundër duhanit me pacientët dhe jo vetëm për parandalimin e artritit reumatoid por të një numri të madh sëmundjesh të tjera. Kjo do ishte shumë frytdhënëse në individët që kanë predispozitën gjenetike dhe duhani tek ta është faktor shpërthyes i sëmundjes.
Ndonëse në etiologjinë e artritit reumatoid janë implikuar një numër i madh faktorësh ambientalë dhe hormonalë, raportohen rezulatate konfliktuale për shumicën e tyre, duke bërë të domosdoshme zhvillimin e studimeve të tjera më domethënëse.
Faktorë të ndryshëm të stilit të jetesës si konsumi i alkoolit, i kafesë, i mishit, apo i yndyrnave shtazore janë duke u konsideruar gjithnjë e më tepër si faktorë risku për zhvillimin e artritit reumatoid.
Studimi aktual përshkruan në mënyrë të hollësishme shpërndarjen e faktorëve madhorë të rriskut për zhvillimin e artritit reumatoid në popullatën e rrethit kryesor të vendit tonë dhe, nga kjo pikëpamje, rezultatet e këtij punimi mund të përgjithësohen për të gjithë popullatën Shqiptare.
Rezultatet e këtij studimi do t’i shërbejnë jo vetëm specialistëve të reumatologjisë dhe mjekëveë të tjerë klinicistë, por edhe të gjithë punonjësve të sistemit të shërbimeve shëndetësore në vendin tonë, veçanërisht politikë-bërësve dhe vendim-marrësve të sektorit shëndetësor që janë të interesuar në përmirësimin e cilësisë së shërbimeve shëndetësore të popullatës Shqiptare.
1. Hyrje
1.1. Historiku i Artritit Reumatoid
Një filozof i njohur, S. Kirkegard, thotë: “Jeta duhet kuptuar duke parë të shkuarën, por duhet jetuar në të tashmen. Kjo vlen edhe për artritin rheumatoid” (1).
Gjurmët e para mbi ekzistencën e Artritit Reumatoid (AR) datojnë prej vitit 4500 para lindjes se Krishtit.
Një shkrim i datës 123 AD përshkroi simptomat e ngjashme me ato të AR të tilla si dhembje kycesh që në fillim shfaqeshin në duart dhe këmbët e që më pas përhapeshin në të gjithë trupin, humbje të oreksit dhe ethe të përsëritura. Ai i referohet mbeturinave skeletike të paraardhësve të amerikanëve në Tenneesse. Kjo ishte baza mbi te cilën mbështeten ata që mendojnë se sëmundja u përhap përmes Atlantikut gjatë periudhës së eksplorimeve nga kolonizatorë të shteteve të ndryshme si Anglia, Spanja, Hollanda, etj. (2).
Nga studimi i kockave të paraardhësve kolumbianë u vu re një anomali. Kockat nga Tennessee nuk tregonin shenja te tuberkulozit,edhe pse kjo sëmundje në Amerikën e asaj kohe ishte shumë e përhapur.
Jim Mobley i Pfizer, ka zbuluar një model historik të epidemiologjisë së TBC i cili vite më vonë u pasua nga një rritje të shpejtë të rasteve me AR. Mobley i shpjegon “shpërthimet” e Artritit si rezultat i ndikimit të madh qe shkaktoi TBC. Një sistem imun hipervigjilent ka ndikim mbrojtës ndaj infeksionit të TBC por ana tjetër është faktor risku për sëmundje autoimune.
Pikturat e Peter Paul Rubens mund të pasqyrojnë në mënyre indirekte pasojat e artritit.
Figura 1. Paul Peter Rubens (Burimi: Landre-Beauvais AJ Joint Bone Spine )
Në pikturat e fundit të tij, sipas mendimit të disa mjekëve nga mënyra se si pikturonte, duart e tij reflektonin deformimin permanent te shkaktuar nga sëmundja. Pasojat e artritit reumatoid u pasqyruan në pikturat e Shekullit të 16-të.
Figura 2. Dorë e prekur nga artriti rheumatoid (Burimi: Landre-Beauvais AJ)
Gjithsesi, njihet gjerësisht në qarqet e artit historik se paraqitja e duarve në piktura ne shekujt gjashtëmbedhjetë dhe shtatëmbëdhjetë ndoqën shenja me një stil të veçantë, të cilat u panë më qartë në lëvizjen Manneriste. Ishte e zakonshme të tregoje p.sh. dorën e djathtë të ngritur të Krishtit në atë që tani duket një qëndrim i deformuar.
Këto shenja janë lehtësisht të keqinterpretuara si portrete të sëmundjes. Ato janë shumë të përhapura për tu marrë në konsiderate. Sëmundja ishte relativisht e rrallë para viteve 1600. Termi reumatizëm daton rreth vitit 1630 dhe vjen nga fjala greke “rheumatos”.
Kjo do të thotë se artriti reumatoid nuk është një sëmundje moderne dhe ishte prezent shekuj më parë para se të përshkruhej si një entitet i veçantë (1,2). Përshkrimi i pare i njohur per artritin reumatoid u be ne 1800 nga mjeku francez Augustin Jacob Landre-Beauvais, i cili punonte ne spitalin e famshem Salpetriere në Paris. Ai mbrojti doktoraturën mbi një sëmundje që shfaqej tek femrat pariziene dhe që ishte ndryshe nga sëmundjet e njohura te artikulacioneve (1).
Figura 3.Femra parisiene me artrit rheumatoid në shekullin e 18-të (burimi: Landre-Beauvais AJ).
Ai e quajti “guta astenike primare” pasi me emrin guta njiheshin atëherë sëmundjet reumatizmale. Ai vuri në dukje tiparet dalluese të kësaj semundje: prekte më shumë femrat, kishte dekurs kronik, prekeshin disa artikulacione në të njëjtën kohë dhe mungesën e TOFEVE, e cila ishte një shenjë tipike e gutës së zakonshme(3).
Sipas tij “guta astenike primare” karakterizohej nga edema,dhimbja,liza kockore dhe supurimi i artikulacioneve. Në të njëjtin spital parisien mjeku J.M. Charcot përshkroi deformimet e duarve të 41 pacientëve femra (3). Nuk ka dyshime që bëhej fjalë për artritin reumatoid. Në shekullin e 18 ne Angli, guta ishte një sëmundje aq popullore sa nënvleresoheshin diagnozat e sëmundjeve të tjera reumatizmale, derisa mjeku William Heberdein publikoi në 1802 të dhëna mbi disa deformime që ndodhin më shumë në format e artritit (2,3) se në gutë.
Në vitin 1859, pra një gjeneratë më vonë, Sir Alfred Garrod, një mjek nga Ipsuici që më vonë mori titullin Profesor i Materies dhe Terapisë Mjekësore, i vuri emrin “artrit reumatoid” (4). Ky mjek i famshëm i kohës përdori testin për dallimin e kristaleve të acidit urik në gjak, pesë vjet më vonë,krahasoi pacientët me gutë dhe ata me artropati të tjera.Këtu u përfshinë artropatitë akute (ethja reumatizmale akute) dhe ato kronike. Në librin e tij ai shkruajti, “Nëse pranojmë të njohim një sëmundje bazuar në karakteristikat e saj të jashtme atëherë më duhet të pranoj se termi guta reumatike nuk është i përshtatshëm” (4).
Kështu, ai propozi termin artrit reumatoid, duke nënkuptuar kështu një prekje inflamatore të artikulacioneve, e cila ndryshe nga sëmundjet e tjera reumatizmale ndryshon përsa i përket patologjisë së sëmundjes. Ai e ndau sëmundjen në dy tipe: të gjeneralizuar dhe të lokalizuar. Gjithashtu identifikoi tre forma të artritit reumatoid që përdoren akoma edhe sot: akute, kronike dhe të çrregullt (2,4).
Me kalimin e viteve AR u diferencua si sëmundje më vete, që dallon nga osteartriti dhe guta. Alfred Garrod, djali i mjekut te sipërpërmendur, akoma hamendësonte se brenda termit AR duhet te jenë edhe sëmundje të tjera të padiagnostikuara që fshihen më këtë emër. Në fillim të Shekullit të Njëzetë u bënë shumë përpjekje për të diferencuar artritin reumatoid nga format e tjera të poliartriteve inflamatore kronike si psh; artriti psoriatik, artriti postinfeksioz dhe artriteve spinale (spondiloartropatite) (4). Këto të fundit duket se ishin më problematike.
Mjekët si Strumpell, von Bekteriev dhe Marie e kishin diferencuar si entitet më vete këtë sëmundje reumatizmale që ndryshe nga artriti reumatoid prekte me shumë meshkujt,fillonte në një moshë më të re,kishte probabilitet të lartë për të bërë uveitis,mungonin nyjet subkutane dhe kishte karakteristika radiologjike ndryshe nga artriti (5). Problemi qëndronte tek ngjashmëritë klinike midis pacientëve me artrit dhe spondilit; që ishte prekja e shpeshtë e artikulacioneve periferike përfshirë artikulacionet e gishtave, prekjen e artikulacioneve diartroidale të kolonës dhe praninë e sinovitit.
Autorët Amerikanë si Walter Bauer shpreheshin se në mungesë të ndryshimeve gjenetike dhe etiologjike specifike spondiliti mund te konsiderohet si artriti reumatoid i kolones (4,5). Ky diskutim në fakt u pasua nga studimet laboratorike të cilat dështuan në gjetjen e faktorit reumatoid në gjakun e pacientëve me spondilit dhe ana tjetër shoqërimin e shpeshtë të sëmundjes me lokusin HLA–B27 (6).
Në zbulimet e bëra ne Imunologji sollën një ndihmë të madhe në ndihmë të diagnostikimit dhe diagnozës diferenciale. Prania e IG M anti IG G ne gjakun e pacientëve me artrit reumatoid ishte shumë e shpeshtë (7). U vërtetua se këto antitrupa ishin kundër fraksionit Fc të imunoglobulinave G duke i vendosur artritit reumatoid,vulën e sëmundjes autoimune.
Serumi i pacientëve me artrit përmban në 70% të tyre faktorin reumatoid (FR) (8). Prania e tij është pa dyshim e rëndësishme në patogjenezën e sëmundjes pasi në ata me titër të lartë, sëmundja ka karakter agresiv me destruksion të artikulacioneve, praninë e nyjeve subkutane, vaskulitit dhe shenjave ekstrartikulare. Por nga ana tjetër u vu re se FR ndodhej edhe në gjakun e individëvë normal (10%-20%), atyre me infeksione virale dhe sëmunjde të tjera autoimune dhe hematologjike në mungesë të artritit.
Natyrshëm lindi pyetja: kush e nxit prodhimin e FR? Teorikisht sinteza e FR përfshin (1) imunizimin me komplekset antigen-antitrup gjatë përgjigjes imune (2) aktivizmi i limfociteve B poliklonale dhe (3) infeksionet virale kronike.
Studimet gjenetike zbuluan dhe karakterin trashëgues të sëmundjes duke implikuar në patogjenezë tashmë edhe rolin e geneve.Sastny u fokusua në sistemin HLA pasi vuri re shoqërimin e alloantigenit DR4 të limfociteve B me artritin reumatoid (7,8).
Arritjet e fundit të gjenetikës molekulare zbuluan shoqërimin e artritit me një sekuencë të shkurtër aminoacidesh në heliks i cili është përgjegjës për bashkëveprimin e receptorit të limfocitit T me HLA dhe peptidet antigjenike. Ky polimorfizëm i HLA-DR1 bashkëshoqërues i artritit parashikon fillimin e sëmundjes, morbiditetin si dhe format klinike në grupin e popullatës që e ka dhe u quajt “epitopi i përbashkët” (SE).
Në 1960 dhe 1970 u raportua prania e antitrupave shumë specifik të artritit reumatoid (9). Fillimisht ato u menduan si antitrupa antifilagrin,por pas disa dekada kërkimesh ato u identifikuan si pjesëtarë të një grupi antitrupash kundër proteinave te citrulinuara. Këto antitrupa të citrulinuar gjenden në 60-70 % të pacientëve me artrit reumatoid,shpesh para fillimit të sëmundjes.
Përveç rëndësisë diagnostike dhe prognostike, anti-CCP janë në qëndër të mendimit bashkëkohor mbi patogjenezën e AR,pasi është zbuluar bashkeshoqërimi i pacientëve që janë anti-CCp pozitiv me alelet e SE. Nga ana tjetër, këto alele mungojnë në pacinentët me anti-CCP negativ (10).
Bashkëveprimi i geneve me faktorët ambjentalë është nje faktor etiologjik i rëndësishëm ashtu si dhe në një numër të madh sëmundjehs të tjera. Duhanpirja është një faktor risku shumë i fuqishëm që favorizon shfaqjen e sëmundjes, por kjo ndodh vetëm në ata pacientë që kanë bazën gjenetike pro-artritike. Për shembull, gjenet e HLA-DR për SE janë faktor risku në duhanpirësit që janë FR pozitiv.
Prania dhe titri i anti-CCP varet nga sasia dhe kohëzgjatja e duhanpirjes. Qelizat e marra nga lavazhi bronko-alveolar në duhanpirësit kanë rezultuar pozitive për proteinat e citrulinuara. Klareskog, duke u bazuar në këto rezultate propozoi se etiologjia e disa rasteve me artrit reumatoid mund të shpjegohet nga hipoteza e implikimit të disa faktorëve: domethënë,një faktor ambjental nxitës (duahnpirja), në një terren gjenetik të përshtatshëm (SE), do të iniciojë një përgjigje imune (anti-CCP) me potencial shfaqjen e sëmundjes. Prandaj, studimet e ardhshme do të bazohen në nëngrupet e pacientëve që janë të mirëdiferencuar si për markuesit biologjike FR dhe anti-CCP ashtu dhe bazën gjenetike (10).
1.2. Etiologjia
Etilogjia e artritit reumatoid ka qenë e paqartë,por kohët e fundit duket se mund të shpjegohet nga kombinimi i tre faktorëve:
(i) një deficencë relativisht e ulur e kortizolit, hormoni normal adrenokortikal që është thelbësor për imunitet normal;
(ii) deficenca e dehidro-epi-androsteronit (DHEA), androgjeni kryesor i prodhuar nga korteksi adrenal human, por që është studiuar pak, dhe;
(iii) infeksionet nga mikroorganizmat të tilla si mykoplazmat, të cilat kanë një virulencë relativisht të ulët dhe është e vështire për kulturë në laborator, si dhe shkaktojnë inflamacion dhe destruksion të indit periartikular dhe artikular në individët e imunokomprimuar (8).
Deficiti i hormonit adrenokortokal është i mjaftueshëm për të dobësuar imunitetin, veçanërisht pas stresit dhe lejon këto organizma të shkaktojnë artritin inflamator.
Megjithëse artriti reumatoid konsiderohet pikërisht si një sëmundje e kyceve, përgjigja jonormale imune mund të shkaktojë një varietet manifestimesh ekstra-artikulare. Në disa raste prodhimi i faktorit reumatoid (FR) me formimin e komplekseve imune që fiksojnë komplementin, kontribuojnë në shfaqjen ekstra-artikulare të AR (11).
Një nga misteret e artritit reumatoid është PSE sinoviumi është shenja (targeti) parësore (12). Gjenet luajnë një rol kyc në prekjen nga artriti reumatoid si dhe ashpërsinë e shfaqjes së sëmundjes. Gjenet që përmbajnë një amonoacid-5 specifik në lokacionin hipervariabël të HLA-DR4, janë më prominentet (13).
Shoqërimi më i fundit gjenetik që përfshinë polimorfizimin në PTPN22, PADI4, dhe disa citokinave sugjerojnë që disa shoqërime në artritin reumatoid janë komplekse dhe involvojnë disa gjene.Shumë studime tregojnë se kombinimi i faktorëve ambjentalë me ato gjenetikë janë pergjegjës,të dy janë të nevojshëm për shfaqjen e sëmundjes, por vetëm një është i pamjaftueshëm për shfaqjen e plotë të sëmundjes.
Binjakët monozigotë për komponentin gjenetik janë provë e qëndrueshme ku përqindja e konkordancës është 12% në 15% kur një binjak është i prekur, krahasuar me 1% për popullatën e përgjithshme.
Artiti reumatoid është një prej sëmundjeve autoimune me predominim në femrat. Raporti femra/meshkuj i pacientëve luhatet nga 2:1 në 3:1, por jo në ato shifra si tiroiditi Hashimoto (25:1 deri në 50:1), lupusi eritematoz sistemik (9:1) apo diabeti mellitus autoimun (5:1) (8).
Roli i estrogjenëve është eksploruar me metoda të ndryshme.Autoantitrupat që prodhojnë qelizat B,të ekspozuara nga estradioli janë më rezistente nga apoptoza, gjë që sugjeron që klonet e qelizave B reaktive mund ti shpëtojnë tolerancës. Efekti në limfocitet T është më i vështirë të pajtohet me epërsinë në artritin reumatoid pasi estrogjenët kanë tendencë për të ngatërruar hallkat e diferencimit te qelizave T drejt qelizave T helper tipi 2 (Th2).
Citokinat e prodhuara nga kjo rrugë të tilla si IL-4 dhe IL-13, zakonisht konsiderohen anti-inflamatore në modelet në kafshë të artritit reumatoid dhe janë prezent vetëm në sasi të kufizuara në sinoviumin e artritit reumatoid (14).
Shumë faktorë mjedisorë sigurisht kontibojnë në mënyrë të prekshme në shfaqjen e artritit reumatoid, megjithëse asnjë ekspozim specifik nuk është identifikuar si agjent kryesor.
Duhanpirja është faktori ambjental më mirë i shpjeguar për seropozitivitetin e artritit reumatoid në disa popullata të caktuara. Arsyeja mbi influencimin në shvillimin e sinovitit ne artritit reumatoid nuk është akoma e përcaktuar, por mund të perfshijë aktivizimin e imunitetit te lindur (15,18).
Peptidet e citrolinuara janë gjetur në duhanpiresit nëpërmjet lavazhit bronkoalveolar. Aktivizimi i përsëritur i imunitetit të lindur veçanërisht ne individët që kanë autoreaktivitet të përcaktuar, mund të kontribojë në mënyrë potenciale për autoreaksion dhe fillimin e artritit reumatoid (19).
1.3. Fiziologjia Patologjike
Artriti reumatoid është kosideruar si një simptomë klinike që përmbledh një set të madh shenjash karakteristike. Këto etiologji të ndryshme në vetvete kanë karakteristikë të përbashkët inflamacionin e membranës sinoviale dhe shoqërimin me dëmtim të kartilagos artikulare.
Inflamacioni përfshin mbiprodhimin dhe mbipërqendrimin e Faktorit të nekrozës tumorale (FNT) në artikulacion, që çon në inflamacionin sinovial dhe destruksionin gradual të artikulacionit (16).
Mbiprodhimi i FNT vjen nga shkaqe të ndryshme ku përfshihet edhe ndërveprimi ndërmjet limfociteve T dhe B, fibroblasteve target për membranën sinoviale dhe makrofagëve. Ky proçes çon në mbiprodhim të disa citokinave si interleukina 6, e cila luan rol të rëndësishëm në inflamacionin e qëndrueshëm dhe më pas në destruksionin gradual të artikulacionit (16,17).
Figura 4. Artikulacion i dëmtuar nga artriti reumatoid (burimi: Frasar KJ 1982)
Qelizat sinoviale dhe të kartilagove
Pjesa dërrmuese e qelizave që preken në artikulacione janë qelizat sinoviale dhe ato të kartilagove. Mbiprodhimi i citokinave pro-inflamatore mund të “udhëhiqen”nga makrofagët me afinitet për qelizat sinoviale (11).
Fibroblastet me afinitet për qelizat sinoviale ndryshojnë “sjellje” në artritin reumatoid duke cuar gradualisht në destruksionin e artikulacionit.
Një rol tjetër në destruksionin e artikulacionit luan edhe aktivizimi i osteoklasteve, si proçes kyç në erozionin kockor. Kjo është provuar duke inhibuar aktivizimin e osteoklasteve dhe më pas është vënë re që kemi uljen e shkallës së destruksionit të artikulacionit.
Një paqartësi e madhe është akoma për tu verifikuar:artriti fillon si problem primar në kockë dhe gradualisht kalon në artikulacion, apo ndodh e kundërta (11-13).
Figura 5. “Invadimi” i fibroblasteve në qelizat sinoviale (burimi: Heberden W. London)
Autoantitrupat
Faktori reumatoid është autoantitrupi klasik në artritin reumatoid. Një element tjetër i rëndësishëm është edhe antitrupi kunder peptideve të citrulinuara (AKPC) (13). Pothuajse shumica por jo të gjithë pacientët janë pozitivë për faktorin reumatoid.
AKPC duket që është akoma më shumë specifik për diagnozën e artitit reumatoid.
50-80% e individëve të sëmurë me artrit reumatoid kanë të pranishëm faktorin reumatoid, AKPC, ose të dy bashkë.
